結合雌激素片的臨床試驗

婦女健康行動研究婦女健康行動（WHI）入選了約27000名大多健康的絕經後婦女進入兩個亞組研究，來評價與安慰劑相比結合雌激素（CEE）［倍美力每天0.625mg］單獨使用或與醋酸甲羥孕酮（MPA）聯合使用（每天0.625mg/2.5mg）的風險與受益。主要終點為冠心病（CHD）的發生率。如非致死性心肌梗塞（MI），無癥狀心肌梗塞和冠心病死亡。主要安全終點為侵潤性乳腺癌的發生率。該亞組研究沒有評估激素替代治療對絕經癥狀的作用。因為觀察到中風的風險增加，而且認為在預先設定的主要終點上不會獲得更多有關單用雌激素的風險和受益的信息，所以單用雌激素組被提取中止。單用雌激素組研究***包括10739名婦女（年齡50-79，平均63歲：75.3%為白人，15.1%為黑人，6.1%為西班牙人，3.6%為其他），平均隨訪6.8年結果見表1。在WHI單用雌激素組，對CHD的相對風險（RR 0.95，95%名義可信區間［nCI］0.79-1.16）總體上沒有顯著影響。在隨訪早期報告有CHD相對風險的輕度增加，隨時間推移消失。對侵潤性乳腺癌的相對風險（RR 0.80，95% nCI 0.62-1.04）成結直腸癌的相對風險（RR 1.08，95% nCI 0.75-1.55）未報告有顯著影響。使用雌激素與中風（RR 1.37，95% nCI，1.09-1.73）和深靜脈血栓（DVT）（RR 1.47，95% nCI 1.06-2.06）風險有統計學意義的增加有關，PE的相對風險（RR 1.37，95% nCI，0.90-2.07）沒有顯著增加。使用報雌激素報告髖部骨折（RR 0.61，95% nCI 0.41-0.91），脊椎骨折（RR 0.62，95% nCI，0.42-0.93）全部骨折（RR 0.70，95% nCI 0.63-0.79）風險顯著降低。單獨使用雌激素沒有報告對其他原因所致死亡的顯著影響（RR 1.08，95% nCI 0.88-1.32）或對總的死亡率風險的顯著影響（RR 1.04，95% nCI 0.88-1.22）。對多項觀察和多項比較沒有校正可信區間。 a 對多項觀察和多項比較未校正名義可信區間。b 結果依據的是平均隨訪7.1年後集中確證的數據。c 結果依據的是平均隨訪6.8年後的數據。d 除外由乳腺癌或結腸癌或結腸直腸癌，肯定/可能CHD，PE，或腦血管 疾病引起的全部死亡。平均隨訪7.1年後，來源於單用雌激素亞組的CHD事件最終確證結果沒有報告單用CEE女性較安慰劑組，在主要CHD事件（非致死性心肌梗塞，無癥狀心肌梗塞和冠心病死亡）上存在總體差異。雌激素加孕激素組研究也被提前中止。根據事先規定的中止原則，平均隨訪5.2年的治療後，乳腺癌和心血管事件風險的增加在當時超過了特定的益處（如結腸直腸癌和髖部骨折的減少）。WHI雌激素加孕激素亞組研究包括了16608名婦女（年齡50-79，平均63歲；83.9%為白人，6.8%為黑人，5.4%為西班牙人，3.9%為其他），平均隨訪5.6年，結果如表2所示。這些結果反映了平均隨訪5.6年後集中確證的數據。WHI雌激素加孕激素組研究，CHD風險增加與聯合激素治療有關系（RR 1.24，95% nCI 1.00-1.54）。這種風險增加在研究的第壹年最為明顯（RR 1.81，95% nCI 1.09-3.01）。聯合激素治療婦女中侵潤性乳腺癌風險（RR 1.24，95% nCI 1.01-1.54）增加。本亞組研究還報告了壹下疾病的相對風險顯著增加，全部中風（RR 1.31，95% nCI 1.02-1.68），缺血性中風（RR 1.44，95% nCI 1.09-1.90），DVT（RR 1.95，95% nCI 1.43-2.67）來和PE（RR 2.13，95% nCI 1.45-3.11）。3年後發現雌激素加孕激素與安慰劑相比增加骨密度（3.7%對0.14%，P＜0.01）。以下疾病的相對風險顯著下降與使用雌激素加孕激素有關，髖部骨折（RR 0.67，95% nCI 0.47-0.96），脊椎骨折（RR 0.65，95% nCI 0.46-0.92），前臂/手腕骨折（RR 0.71，95% nCI 0.59-0.85）和全部骨折（RR 0.76，95% nCI 0.69-0.83）。雌激素加孕激素與侵潤性結腸直腸癌風險明顯下降有關（RR 0.56，95% nCI 0.38-0.81），盡管聯合激素使用者診斷出結腸直腸癌，且疾病處於比較晚期。附加分析顯示聯合激素替代與安慰劑相比子宮內膜癌（RR 0.81，95% nCI 0.48-1.36）或宮頸癌（RR 1.44，95% nCI 0.47-4.42）的相對風險沒有顯著性差異。平均隨訪5.2年之後，雌激素加孕激素亞組沒有報告對其他原因所致死亡的顯著影響（RR 0.92，95% nCI 0.74-1.14）或對總的死亡率風險的顯著影響（RR 0.98，95% nCI 0.82-1.18）。多項觀察和多項比較未校正可信區間。 a 結果是基於集中確證的數據。致死性數據並非是確證的數據；然而，關於各組所有原因的死亡，隨訪5.2年時的數據並沒有差異（RR 0.98，95% nCI 0.82-1.18）。b 名義可信區間未對多重觀察和多重比較進行校正。c 包括轉移和非轉移性乳腺癌（除原位乳腺癌以外）婦女健康行動記憶研究婦女健康行動記憶研究（WHIMS），WHI的壹項附屬研究，壹組人群為4532名65-79歲婦女隨機分配到CEE加MPA（每天0.625mg/2.5mg）或安慰劑組。WHIMS的第二人群組為2947名65-79歲子宮切除婦女，隨機分配接受CEE（每天0.625mg）或安慰劑。平均隨訪4年後，雌激素加孕激素組與安慰劑相比，報告的可能性癡呆的相對風險為2.05（95% CI 1.21-3.48）。在單用雌激素組，平均隨訪5.2年後，與安慰劑相比，報告的可能性癡呆的相對風險為1.49（95% CI 0.83-2.66）。按照WHIMS方案中所計劃的將兩個人群的數據匯總後，報告的可能性癡呆總的相對風險為1.76（95% CI 1.19-2.60）。因為該研究是在65-79歲年齡段的婦女中進行的，這些結果是否適用於比較年輕的絕經後婦女尚不清楚。（見［註意事項］-警告，癡呆）對血管舒縮癥狀的作用健康和骨質疏松、孕激素和雌激素（HOPE）研究第壹年，總計2805名絕經後婦女（平均年齡53.3，±4.9歲）被隨機的分成八個治療組，接受安慰劑或結合雌激素聯合醋酸甲羥孕酮或單用結合雌激素的治療。在治療開始12周期間對有癥狀婦女的壹個亞組（n=241）評價對血管舒縮癥狀的療效，這組婦女在隨機入組前，每天至少有7次中到重度的潮熱或每周至少有50次中到重度的潮熱。在第4周和12周，對緩解中到重度血管舒縮癥狀的頻率和程度，倍美力（0.3mg和0.625mg片劑）的效果都優於安慰劑，差異具有統計學意義。表3列出了前12周期間，倍美力0.3mg和0.625mg治療組及安慰劑治療組的校正後潮熱平均次數。表3．每天發生潮熱次數總結列表——平均值及活性藥物治療組和安慰劑組比較：患者基線時每天至少有7次或每周至少有50次中到重度的潮熱，結轉（LOCF） 註：CE為結合雌激素a：以治療作為影響因子，基線作為協變量進行協方差分析。對外陰和陰道萎縮的作用在第6和第13個周胡，所有治療組（單用結合雌激素和結合雌激素/醋酸甲羥孕酮聯臺治療組）陰道成熟指數與安慰劑組比較，均有統計學意義的差異（P＜0.001）。對骨密度的影響HOPE研究HOPE研究是壹項雙盲、隨機、安慰劑／活性藥物對照，針對有完整子宮的健康絕經後婦女進行的多中心研究。受試者（平均年齡53.3±4.9歲）平均絕經年限2.3±0.9年，每天服用壹片含600mg鈣元素的鈣片（鈣爾奇）。受試者沒有補充維生素D。她們分別接受倍美力0.625mg、0.45mg、0.3mg或安慰劑治療。骨丟失的預防是通過測量骨礦密度（8MD）來評價的，主要是從前後位測量腰椎（L2至L4）。其次，還要檢測全身的BMD，也分析股骨頸和股骨轉子的BMD。在第6、13、19和26個周期，血清骨鈣素、尿鈣和N-末端肽被作為骨轉換的指標（BTM）。意向治療受試者第6、13，19和26個周期時，在全部4個BMD終點，所有的活性藥物治療組與安慰劑組相比都有顯著性差異。在最終的治療評估（完成者的第26個周期和提前退出者所能提供的最後壹次評估），首要有效性指標（L2-L4BMD）平均增加百分比在0.625mg組為2.46％，0.45mg組為2.26％，0.3mg組為1.13％。在最後評估時，安慰劑組與基線相比平均百分數下降2.45％。這些結果表明低劑量倍美力與安慰劑相比可以有效增加L2到L4的BMO，因此支持低劑量的有效性。分析其它3個BMD的終點結果表明，相對於基線，股骨轉子的平均百分數變化較L2-L4的變化大，而股骨頸和全身的平均百分數變化比L2-L4的變化小。組間的顯著性差異提示每種劑量的倍美力治療對另外的3個BMD終點都比安慰劑更有效。在股骨頸和全身的BMD，活性藥物治療組顯示出平均百分數增加，而安慰劑組平均百分數降低。在股骨轉子，每個倍美力劑量組平均百分數增加值都顯著大於安慰劑組的小幅度增加。最終評估相對基線的變化百分比見於表4。表4．意向治療人群中活性藥物治療組和安慰劑組之間的骨礦物質密度（BMD）的百分烽變化，結轉（LOCF） a：根據倍美力或安慰劑的劑量（mg）區分圖1所示為相對於基線變化等於或大於X軸數值的受試者累計百分數。圖1．倍美力和安慰劑組脊椎體BMD相對於基線變化達到或超過設定值的受試者累計百分數 各治療組完成骨密度研究婦女L2至L4BMD相對於基線平均變化百分數及標準誤線如圖2所示。在第6、13、19和26個周期，各倍美力劑量組和安慰劑組之間都有顯著性差異。圖2．對於完成了倍美力和安慰劑治療的受試者，每個周期相對於基線校正後的脊椎體BMD變化百分數均值（SE） 在第6、13、19和26個周期，與安慰劑組相比較，所有劑量的倍美力治療組骨轉換標記物血清骨鈣素和尿N-末端肽顯著降低（p＜0.001）。骨鈣素和尿N-末端肽相對於基線下降的均數，倍美力治療組要大於安慰劑組。與安慰劑組相比，尿鈣的顯著差異少見。