---Anesth Analg 1992; 74:522-30
摘要地佐辛是壹種激動劑-拮抗劑阿片類藥物，作用於mu受體，用於治療疼痛。猴子會很樂意地按下杠桿來接受地佐辛的註射，而對於前阿片成癮者來說，地佐辛會產生類似於嗎啡的積極的主觀效應，然而，它對沒有鴉片濫用史的人的主觀影響尚不清楚。為了回答這個問題，采用了壹種受試者內設計，10名正常健康誌願者(6名男性，4名女性)以雙盲方式註射0、2.5、 5.0和10 mg/70公斤地佐辛。受試者在藥物註射前或註射後5小時內完成幾份問卷(如成癮研究中心調查表)，這些問卷通常用於濫用傾向測試。本試驗也評估了精神運動表現(如手眼協調)和其他壹些生理測量(例如瞳孔大小、 呼吸頻率)。地佐辛增加了對藥物喜好的評分(P< 0.001)，以及其他可能被認為是愉快的主觀影響(“好心情”、“醉酒”、“放縱”、“快樂”評分)(均P < 0.05)。 與此同時，這種藥物的效果(增加煩躁不安和鎮靜)通常不會被成癮者報告。地佐辛以劑量依賴的方式引起精神運動障礙和縮小(瞳孔縮小)，觀察到地佐辛產生欣快感，並增加了沒有藥物濫用史的人對藥物的喜愛程度，這表明醫院和手術中心對這種藥物應該有嚴格的責任程序。
前言
地佐辛是壹 種阿片類受體混合激動劑拮抗劑。它主要用作術後鎮痛藥，在減輕中度至重度疼痛方面與純阿片激動劑嗎啡壹樣有效(1)。在藥物濫用潛力的實驗室測試中，據報道地佐辛與嗎啡相似。在壹項臨床前研究中，非依賴性的恒河猴很樂意按下壹個杠桿，導致靜脈註射地佐辛(即異丙嗪)。(2)地佐辛也對人類的前成癮者產生類似於嗎啡的主觀效果，即在嗎啡成癮者中，地佐辛對人產生的主觀效應與嗎啡相似，興 奮、嗜藥和輕度鎮靜(3)。這些發現表明地佐辛有濫用的可能。壹個未回答的問題是，沒有阿片類藥物濫用史的人在多大程度上報告地佐辛的欣快作用。健康的正常誌願者報告說，鴉片類藥物(如芬太尼、哌替啶、嗎啡)給他們帶來了壹些煩躁不安的感覺，但也帶來了壹些愉悅的效果，表明，在某些情況下，某些沒有廣泛用藥史的個體可能會有濫用這些藥物的風險(4-6)。地佐辛是否特別有可能被濫用的問題很重要，因為地佐辛在許多醫院和外科中心很容易獲得，沒有阿片濫用史的醫務人員可能由於各種原因(例如，壓力、實驗、自我用藥)自己使用這種藥物。眾所周知，醫務人員，特別是麻醉師，濫用麻醉品的風險越來越大，經常提到的造成這種現象的壹個原因是醫務人員可以隨時獲得阿片劑(7-11)。因此，評估地佐辛的主觀作用，特別是欣悅作用，以評估其濫用的可能性和改進與該藥相關的問責程序很重要。
只有兩項研究檢查了地佐辛對健康正常受試者的主觀作用。在壹項研究中，健康的正常受試者接受靜脈註射地佐(10mg/70kg)並回顧性報告嗜睡或惡心(12)。雖然沒有直接測量藥物引起的欣快感或喜愛感，作者得出的結論是“受試者沒有發現地佐辛的效果令人愉快”。在另壹項研究中，受試者靜脈註射10.5 mg/70 kg地佐辛，再次報告有明顯的鎮靜和嗜睡(13)。在本研究中，我們試圖更全面地描述幾種劑量靜脈註射地佐辛對健康誌願者的主觀影響，使用標準問卷評估藥物濫用傾向。我們還評估了精神運動表現，因為這被認為是濫用責任的壹種附加衡量那些產生更大認知/精神運動損害的藥物被認為比那些產生更少損害的藥物對使用者和其他人更有害(14)。最後，我們測量了幾個生理變量，包括瞳孔縮小。
方法
我們通過報紙和布告欄廣告從當地大學社區招募受試者。符合篩選標準的候選人(如:年齡為21-35歲，每周至少飲用壹種酒精飲料， 目前沒有任何健康問題)。在訪談中，他們完成了SCL-90(15)和壹份健康問卷，以確定他們的精神和醫療狀況。壹位精神科社會工作者進行壹次精神科面談。有嚴重精神疾病或物質使用障礙史（煙草除外）的被排除在外。麻醉師進行了病史和體格檢查，有神經系統、心臟、肺部、肝臟或腎臟疾病史或任何其他醫學禁忌的誌願者被排除在研究之外。懷孕的婦女(由妊娠測試確定)，或在研究期間表示有懷孕願望的婦女也被排除在外。在研究開始前，每位受試者均獲得知情同意。受試者 被告知將要使用的藥物是醫療環境中常用的藥物，可以來自以下五類中的壹類(即:如安定劑、興奮劑、鴉片、酒精或生理鹽水安慰劑)。研究費用在研究完成後的匯報會議期間支付。由於考慮到正常誌願者提供可能被濫用的藥物的道德問題。對該藥物的暴露僅限於相對低劑量的急性給藥，間隔至少1周。沒有證據表明，在這些條件下(即:(如在醫療環境中和精神健康的誌願者中)增加了隨後被濫用或依賴的風險。這項研究得到了當地機構審查委員會的批準。
本實驗為雙盲、隨機、交叉試驗，在本實驗室進行。四個階段的每-壹個階段大約6小時(上午9點到下午3點)。受試者被要求在訓練前4小時不進食或2小時內不飲用任何液體(包括水)。到達實驗室後，受試者完成幾種情緒形式和精神運動測試，並記錄他們的呼吸速率、心率、動脈血壓和瞳孔大小。然後受試者躺在床上，由麻醉師在前臂靜脈註射地佐辛或生理鹽水。註射的藥物由壹名麻醉師準備， 另壹名麻醉師給藥，以保持研究的雙盲性質。在整個過程中，受試者在15秒內註射0、2.5、 5.0或10mg/70 kg地佐辛。然後受試者保持仰臥3小時，之後如果他們願意，他們可以起來。註射後每隔壹段時間(見下表和表1)，對受試者的情緒、精神運動表現和生理狀態進行評估。在測試期間， 受試者可以喝水，但在測試結束之前，他們不能吃東西。在沒有安排考試的情況下，受試者可以自由地從事久坐的娛樂活動，如閱讀、聽收音機或磁帶、看電視，但學習是不允許的。會議間隔至少1周。依賴性的測量包括受試者的主觀效果、運動表現和生理狀態。我們使用了四種主觀效應量表，這些量表已被納入眾多藥物濫用責任測試研究(17)。
1.成癮研究中心調查表是壹份標準化的真假問卷，旨在區分不同類型的精神活性藥物。他們使用了成癮研究中心的電腦簡表(18,19),其中有53個條目，並給出了六個不同等級的分數:戊巴比妥氯丙嗪酒精組(壹種鎮靜措施)，苯丙堿組(壹種智力效率和能量的措施)，安非他命(壹種針對安非他命劑量相關效應的措施)，麥角酸(壹種軀體和煩躁的影響的措施)。
2. 阿片類形容詞表(Opiate形容詞Checklist)對mu類阿片類藥物的軀體和主觀作用敏感(20)。這個檢查表包括17個項目，受試者按照5分制對這些項目進行打分，從0(“壹點也不”)到4(“非常")。形容詞表中的項目來自激動級(21)，如下“潮紅”、“皮膚發癢”、“出汗”、“胃轉”、“點頭”。“放松”、 “滑行或恍惚”、“健談”、“沈重或懶洋洋的感覺”、“口幹”、“開車”、“困倦”、 “無憂無慮”。“醉”。“心情好”、“興奮”“精力充沛”。量表中每個單項的評分相加，以確定壹個單獨的分數
3.視覺模擬量表由11條100毫米長的線組成，每條線都標上形容詞:“受刺激”、“快樂”、“生病”、“興奮”、“焦慮”、“鎮靜”。"倒下” "饑餓" "惡心" "頭暈" "頭昏眼花"受試者被要求在每壹行上做-壹個標記。他們此刻的感受，從“壹點也不”到“非常”。
4.藥物效果/喜好調查問卷評估了受試者目前感受到藥物效果的程度，範圍從1到5(1 =“我完全感覺不到藥物效果; 5 =“我感覺效果非常強烈”)，並評估受試者在100毫米線上喜歡藥物效果的程度(0 =非常不喜歡; 50 =中立; 100=很多)。
受試者完成三項精神運動測試:Maddox Wing, eve-hand coordination和Digit Symbol替換測試。馬多克斯翼測試測量棱鏡屈光度中眼睛的相對位置。壹些藥物， 包括阿片類藥物(22)，會引起眼外肌輻散(外展)，而這種輻散被認為是psvc運動障礙的壹個指標(23)。測量眼手協調能力，被試，使用他/她的慣用手。用鼠標在計算機屏幕上跟蹤隨機移動的目標2分鐘(24分鐘)。相關的度量是協調錯誤的數量。協調失誤的評估是通過計算十字越過壹定距離(1厘米)的次數。在數字符號替換測試中，被試用壹個對應的符號替換壹個數字;紙筆測試是定時或1分鐘，依賴的測量是被試正確匹配的符號的數量(25)。評估了四種生理測量：心率、血壓、呼吸頻率和細胞減數。瞳孔縮小，或瞳孔收縮，是穆阿片效應的生理標記(26)，通過在光線昏暗的房間裏拍攝受試者的右瞳孔來測量。
對每個相關的測量值采用獨立的重復測量值的方差分析。以劑量(0、 2.5、 5和10mg/70 kg)和時間(7-16水平)為因素進行方差分析。F值被認為P < 0.05具有 顯著性，並通過調整因子內自由度(Huynh-Feldt)來防止對稱的違反。ZACNY等報道的數值將限於劑量或劑量x時間的相互作用。在適當的時候(例如，當獲得劑量x時間的相互作用可獲得時)，在選定的時間對生理鹽水值和藥物值進行計劃比較。
結果
6名男性和4名女性(平均年齡22歲2歲半;平均體重72+-14.7公 斤)參加。他們每周平均飲用的酒精飲料數量為7.02+-3.9杯。目 前有三名受試者每月至少吸壹次大麻。 10名受試者中有9人 曾接觸過阿片劑:5名受試者僅為醫療目的使用阿片劑，2名僅為娛樂目的，2名為娛樂和醫療目的。在那些為娛樂目的而使用阿片類藥物的受試者中，終生使用的劑量相對較輕(即，用任何壹種鴉片劑<10次)。
主觀影響
在成癮研究中心的量表上，以四種可能的劑量和不同的時間為因素，得到戊巴比妥-氯丙嗪-酒精組的顯著或接近顯著(p<0.10)劑量x時間效應[F(18,162) = 1.8, P=0.061，苯丙胺組[F(18,162) = 2.8, P < 0.01， 麥角酸[F(18,162) = 2.9,P < 0.005，嗎啡-苯丙胺組[F(18，162) = 1.6, P=0.011，大麻[F(18，162) = 5.4, P < 0.001]量表。圖1顯示了嗎啡-苯丙胺組和麥角酸組。嗎啡-苯丙胺組各有效劑量的評分均有相似程度的提高，而麥角酸組評分在藥效峰值和時間過程方面均與劑量相關。大麻得分(未顯示)也與劑量有關。盡管所有劑量的地佐辛都增加了戍巴比妥-氯丙嗪-酒精組的評分，並降低了苯丙嗪組的評分(未顯示)，但兩個較高劑量的地佐辛比低劑量組的評分發生了更大的變化。總的來說，根據成癮研究中心的調查，地佐辛的效果已經達到了頂峰給藥1 h，註射後5 h消散。
在視覺模擬量表,使用四種可能的劑量和不同的時間因素，顯著的劑量和劑量x時間影響了“高"(劑量x: F (45405) = 3.5, P < 0.0011,"鎮靜”[劑量x: F (45405) = 2.1, P < 0.051,“幸福”(clusr: F (27) = 3.1, P < 0.051,“饑餓"[劑量x時間:F(35405) = 2.1, P < 0.051,“輕度"[劑量x時間:F(45405)= 3.7, P < 0.0011,“眩暈"[劑量x時間:F(45405) = 3.1, P < 0.0051評分。
圖2顯示了“快樂”、“高”、 “陳舊”和“饑餓”的等級。在“快樂”評分上沒有劑量-反應關系，但是“饑餓”評分隨著地佐辛劑量的變化而下降。盡管所有劑量的地佐辛都增加了“高”、“鎮靜”、“頭暈”和“眩暈”的評分，但兩種高劑量的地佐辛比低劑量的地佐辛產生了更大的評分變化。地佐辛以四種可能的劑量和不同的時間為因素，以劑量相關的方式顯著提高阿片類形容詞清單得分[劑量x時間:F(18,162) = 5.0, P < 0.0011]。對清單中的17個形容詞也進行了個體方差分析。在地佐辛後，17個形容詞中有6個的評分顯著增加(劑量和/或劑量x時間效應)“瘙癢”、“點頭”、“滑行或昏睡”、“睡著”、 “喝醉了”和“心情好”。在“ 放松”、“無憂無慮”和“流汗”這三個指標上幾乎都有顯著的提高。圖3 顯示了地佐辛對“心情好”、“喝醉”和“放松或昏睡”評級的影響。“好心情”評級的增加與劑量無關。盡管所有劑量的地佐辛都增加了“醉酒”和“昏睡”評分，兩種高劑量比低劑量產生了更大的評分變化。受試者感覺到藥物作用的程度顯著增加，兩個更高劑量的藥物產生類似的增加(圖4，頂部)[劑量X時間:F(45,405) = 8.5, P < 0.0011。 地佐辛顯著增加藥物喜好，但不呈劑量依賴性(圖4，底部)[劑量>時間:F(45,405) =2.8, P < 0.001]。 9名受試者在壹次或更多劑量地佐辛後，喜好等級增加了20毫米或更多。例如，將基線評分與藥物註射後給定時間點的評分進行比較)，但沒有受試者在使用生理鹽水時出現這種升高。
精神運動表現
以四種可能的劑量和不同的服用時間為因素，在兩次較高劑量地佐辛後,手眼協調測試中出現的錯誤數量增加[劑量:F(3,27)=8.2,P<0.001]。與接受生理鹽水相比，10 mg/70 kg劑量地佐辛4小時後受試者仍然受損(圖5，上)。 地佐辛對數字符號替換測試的表現也有類似的損害(圖5，下)，最高劑量產生最大程度的損害[劑量x時間:F(18162) = 2.0, P <0.051]。由Maddox Wing試驗測量的眼睛運動功能受損(劑量:F(3,27) =4.9,P<0.011:最高劑量產生最大程度的外吐和兩種低劑量的劑量會產生相似程度的損傷。
生理指標
血壓、心率和呼吸率不受地佐辛劑量的影響，但瞳孔大小呈劑量依賴性下降[劑量x時間:F(9,81) = 11.6, P < 0.0011(圖6)]。
討論
在目前的研究中，10mg / 70kg的靜脈註射地佐辛會產生欣快感的情緒效應，包括藥物喜好等級的增加，嗎啡~苯並堿組(“eu- phoria")分 數的增加，以及增加“快樂”和“良好”情緒”評級。盡管這些喜好和欣快度的評分與劑量無關(即， 所有三種劑量產生相似的效應)，其他主觀效應，精神運動表現和生理效應都是劑量依賴的。研究發現，10個受試者中有9個經歷了地佐辛的壹 些“令人愉快的”主觀影響，至少在壹次測試中，這與其他壹些使用健康誌願者(4-6)的研究是壹致的。例如，在我們實驗室最近完成的壹項研究中，大多數正常健康誌願者報告喜歡靜脈註射芬達尼(劑量範圍25-100微克/70公斤)的效果(27)。然而，壹些受試者報告不喜歡藥物的作用，壹些受試者報告雙階段效應，包括喜歡和不喜歡藥物。其他研究人員也報告了正常誌願者對阿片類藥物的厭惡程度(28,29)，或者個體內部和個體之間對藥物喜好存在差異(4)。盡管這些基於不同的研究差異的基礎仍不清楚，這些差異挑戰了健康誌願者發現阿片類藥物的作用是煩躁和厭惡的這壹常 識(28,29)。
地佐辛的主觀和生理作用也在前成癮者身上進行了研究，使用的劑量範圍稍高(15-60毫克皮下)。前成癮者報告了欣快的間接效應，並且在目前的研究中，壹個高劑量下的平緩的效應劑量反應函數。有趣的是，在目前的研究和對前成癮者的研究中，生理反應(也就是對成癮者的生理反應)。與主觀效應不同，它是劑量依賴的。在不同的依賴測量中，劑量反應關系的這種分離的原因尚不清楚。這可能與藥物對某些受體的療效有限有關。(如部分激動)或可能與相應的依賴措施對劑量變化的敏感性有關。正常誌願者對地佐辛的主觀反應在某些指標上也與前成癮者不同。例如，正常誌願者，但不是前成癮者，表現出鎮靜(例如，在成癮研究中心量表上戊巴比妥-氯丙馬-嗪酒精組得分增加，在視覺模擬量表上“鎮靜”評級增加)或煩躁不安(例如，在成癮研究中心量表上麥角酸得分增加)。以前已經註意到正常誌願者與上癮者或前上癮者之間的這種差異(27,30)，這可能表明後壹群體對這些影響產生了耐受性。在我們的研究中獲得的另--壹個關於地佐辛主觀效應的結果值得評論:盡管在其他研究中阿片類藥物增加了卡路裏的攝入(31,32)，但由於地佐辛劑量的作用，饑餓競賽在整個會議過程中減少了。對於這種明顯的“差異”，至少有兩種可能的解釋。“首先， 自我報告的饑餓程度可能與卡路裏攝入量無關(33,34)。其次，地佐辛的拮抗特性可能降低了饑餓等級(35)。
總之，在我們的研究中，大多數受試者報告喜歡靜脈註射地佐辛至少壹劑的效果。雖然喜好和其他欣快樣效應都與劑量無關，但其他主觀效應以及精神運動障礙和瞳孔縮小都與劑量有關。我們發現健康誌願者喜歡μ阿片受體激動拮抗劑(a)與其他壹些研究記錄了u鴉片在健康正常人的影響壹致(4 - 6)，(b)認為健康正常人壹致不喜歡鴉片(28、29)需要重新評估。健康誌願者對阿片類藥物喜好程度個體差異的基礎還有待進壹步 研究(4,36)。最後， 我們同意藥品制造商在地佐辛包裝說明書上的警告標簽“...據報道，強混合激動劑拮抗劑藥物與衛生保健提供者和其他可隨時獲得這類藥物的人的濫用和依賴有關。”我們建議在使用地佐辛的醫療機構中實行嚴格問責(如藥品儲存、藥品註銷程序)，以阻止非醫療使用這種藥物。
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