（北京大學技術物理系，北京 100871）
摘要 綜述了有機鍺作為抗癌藥物的作用，評價了β-羧乙基三氧化二鍺（Ge━132）和螺鍺在腫瘤學中的作用及其抗癌效果。自 20 世紀 80 年代以來，人們合成了硫酸鍺、檸檬鍺、氨基鍺和苯基鍺化合物、鍺發酵劑和含鍺中草藥。在幾種具有生物活性的有機鍺化合物中，Ge━132、spirogermane 及其衍生物仍然是首選的低毒、有效的抗癌藥物。然而，鍺的毒性及其機理還有待進壹步探討。
關鍵詞：β-羧乙基三氧化二鍺；Ge━132；螺鍺烷；抗腫瘤藥物
鍺是元素周期表第Ⅳ族中的壹種準金屬元素，其外延電子結構為4s24p2，具有可用的4d軌道和通常的4價。鍺在地殼中的分布是典型的稀元素，自然界中有五種穩定的同位素：70Ge（20.52%）、72Ge（27.43%）、73Ge（7.76%）、74Ge（36.54%）和 76Ge（7.76%）。
鍺與同族元素相似，很容易形成有機化合物。鍺-碳鍵能為 238~247 kJ mol-1，熱穩定性高，可通過蒸餾、萃取、色譜等方法分離提純。許多植物都含有鍺。許多植物都含有少量的鍺，如三色堇、丹參、白芷、枸杞、靈芝草、蘆薈和茶葉等。雖然到目前為止還無法確定這些植物中的鍺含量。雖然鍺尚未被確定為人體必需的微量元素，但由於某些藥物的治療和保健作用，人們認為鍺與有機鍺有關。1968 年，長期從事鍺化學研究的淺井和彥（Kazuhiko Asai）等人首次合成了壹種水溶性有機鍺化合物--β-羧乙基鍺倍半二氧化物（Ge ━ 132），從鍺的藥效與有機鍺含量的相關性角度看，它具有廣泛的藥理活性。1974 年，Rice L.M. 和 Wheeler J.W. 合成了抗癌活性更高的螺鍺。1984 年，長期從事鍺化學研究的劉元芳和 Tang J.D. 合成了螺鍺，從有機鍺含量的角度看，它具有廣泛的抗癌活性。1984 年，劉元芳、唐仁武等研究了鍺對四膜蟲和啤酒發酵菌細胞生長的有益作用，發現了其有益的生化作用，認為鍺發酵劑具有生產營養藥物的價值。1986 年，唐任伍等人進壹步指出，鍺是壹種有益元素，值得追蹤研究。[1]
近年來，日本對鍺的醫學用途和臨床實驗有許多報道。美國重視有機鍺及其抗癌、防癌作用的研究。自 1990 年中國微量元素鍺研究會在上海召開首屆鍺研討會[2]以來，1990 年第 3 期《微量元素》雜誌開辟了鍺專欄。至今已召開了三次全國性的鍺學術研討會[3][4]，並與中國顏料工業稀有金屬情報網聯手，收到有機鍺論文數百篇，全面開展了有機鍺化合物的合成、分析、毒理、藥理、生化、預防作用等方面的研究，極大地推動了有機鍺生化藥理的快速發展。它在未來有可能成為壹個重要的角色。
有機鍺是生物活性最強的鍺化合物之壹。到目前為止，有機鍺倍半氧化物、螺鍺烷及其衍生物是第壹個低毒、有效的抗癌候選藥物。
1.β-羧乙基倍半氧化鍺（Ge ━ 132）
自淺井和彥（Kazuhiko Asai）等人首次報道 Ge ━ 132 是壹種具有抗癌活性的有機化合物以來，佐藤弘（Hiroshi Sato）、島內（Shimauchi）和鈴木（Suzuki）等人用它治療艾氏腹水型肝細胞癌大鼠，顯著延長了大鼠的平均生存時間。80 年代以來，國內學者開始關註有機鍺的合成及其抗癌活性。1989年，南開大學張百鳴等人合成了15種倍半氧化鍺，並對其抗癌活性進行了研究；廣州軍區醫學研究所藥理研究室和廣州醫學院隨後報道了Ge━132。
倍半羧乙基氧化鍺（2-carboxyethyl germanium sesquioxide），簡稱Ge━132，化學式為(GeCH2CH2COOH)2O3，由6個鍺原子與6個氧原子相連的十二環單元組成，其中每個鍺原子與3個橋接氧原子相連，形成擴展的片層結構。每個鍺原子都與 3 個橋接氧原子相連，形成壹個擴展的層狀結構，從而使 Ge━132 具有三維網狀結構。它是壹種具有抗癌幹擾素活性的幹擾素誘導劑。實踐證明，它是壹種廣譜抗癌藥物，可治療腹水肝癌和白鼠腫瘤，阻止澱粉樣變性的發展，治療由毒性細胞和原蟲引起的各種疾病，治療生殖系統癌癥，並具有免疫調節活性，已被廣泛應用於各種疾病的實驗治療。
國內外已對不同類型的人體腫瘤進行了有機鍺的壹期和二期臨床研究，證明Ge━132在人體內的吸收和分布與大鼠相同。1985-1988年，我國用Ge━132治療胃癌、肝癌、肺癌等晚期癌癥112例，對大多數患者有穩定病情的作用，癥狀明顯減輕。日本對人體不同類型腫瘤的臨床試驗表明，Ge━ 132 對胃癌、肺癌、胰腺癌、子宮癌、乳腺癌、前列腺癌和多發性骨髓腫瘤均有效，且無任何副作用。Ge-132 的腫瘤抑制活性與給藥途徑和療程有關。關於 Ge━132 的最新臨床和抗腫瘤研究見李基俊等（1995 年）、趙強和苗健（1995 年）[4]、溫振乾（1993 年）[5]和顧生旺（1992 年）[6]。
盧朝暉等（1994）[7] 研究了 Ge━132 對小鼠實驗性胃癌發生的免疫學作用；陳悅等（1994）研究了 Ge━132 對雞馬立克氏病病毒（MDV）的抑制作用；尹浩然等（1994）[8] 研究了 Ge━132 對小鼠實驗性胃癌發生的免疫學作用。(1994）[8] 研究了 Ge━132 對胃癌前病變的抑制作用；宋偉生（1991）[9] 研究了 Ge━132 對 DMH 誘導的小鼠大腸癌的抑制作用；羅惠玲等（1994）[10] 研究了 Ge━132 對小鼠大腸癌的抑制作用。等（1994 年）[10] 對抑制 EpsteinBarr 病毒抗原表達進行了有益的研究，梁光宇（1995 年）對胃癌和肺癌的治療進行了研究。
Uro Kimura（1991）[4] 介紹了日本對 Ge━132 的抗癌和預防作用的研究，認為 Ge━132 單獨使用時效果有限，但作為預防劑使用時效果顯著。Kuwabara M（1993 年）、Nakada Y.et（1993 年）[11] 和 SuzukiF（1987 年）對 Ge━132 的抗癌作用進行了研究。
Yan W.Y. et al. (1990) [2], Schauss A.G. (1991) [12], Chen F.L. (1995), Wang T.Y. et al. (1995), Zhu Z.Y. et al. (1995), Xu L.W. et al. (1995), Yang W.S. et al. (1995) [4] 對 Ge━132 的毒性進行了研究。
孔祥瑞（1992）[13] 總結了 Ge━132 的毒性及其在醫療保健中的作用。Ge━ 132 基本上是壹種無毒、無副作用、具有增強免疫功能的物質。中華人民共和國衛生部已批準 Ge━132 在新食品資源中用作保健食品添加劑，在控制用量的情況下使用是安全的。但是，有機鍺尚未被批準為新藥，不能作為藥物廣泛使用。此外，1989 年，英國發現鍺有壹定毒性，禁止生產鍺。
毛旭峰等（1995）和張樹孔等（1995）[4]將鍺━132與天然生物制劑ZY━93━2號結合使用，研究其對腫瘤大鼠的作用；宋偉生（1993）[8]嘗試用鮁魚和鍺━132預防大鼠大腸癌。取得了壹定的效果。
2、Spirogermanium
Spirogermanium（SG）的全稱是8,8━━烷基━━2━━氮基━━8━鍺雜螺[4][5]癸烷。
Spirogermane 是壹種新型的非骨髓抑制性抗腫瘤藥物。它能有效治療淋巴瘤等惡性腫瘤，並具有低毒性的優點，有望治療因骨髓和器官移植引起的自身免疫性疾病。
螺旋藻素在體外能有效殺死Hela細胞和K562細胞；它與5━FU或順鉑化合物有協同作用。動物實驗表明，螺鍺能治療腹腔移植的瓦克氏癌肉瘤，對大鼠乳腺癌和前列腺癌有中度抑制作用。
20世紀80年代以來，日本、美國、瑞典等國進行了大量的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗，結果表明，螺旋鍺對惡性淋巴瘤、卵巢癌、結直腸癌、宮頸癌、前列腺癌、黑色素瘤等均有療效。
王雪和關葉迪（1993）[14]介紹了螺鍺的合成及藥理研究進展。Ettinger D.S.等人（1989 年）的研究顯示了螺鍺的抗癌作用，GoodWin J.W.等人（1987 年）的研究顯示了螺鍺對中樞神經系統腫瘤的抗癌作用，Bui N.B.等人（1986 年）和 Dexeus F.H.等人（1986 年）的研究顯示了螺鍺對前列腺腫瘤的抗癌作用，Schulman P.等人（1984 年）的研究顯示了螺鍺對淋巴瘤的抗癌作用，Bui N.B.et al.(
Dixix 等人（1984 年）對淋巴腺瘤和腎腫瘤的研究，以及 Kuebler J.P.et al. （1984 年）和 Pinnamaneni K.et al（1984 年）對乳腺癌的研究，都是在二期臨床試驗中進行的。
Dixon C.等人（1984 年）[15] 指出了螺鍺對肺部的毒性作用。此外，它對肝、腎和造血系統也有毒性。
3.有機鍺的抗癌作用機理
Chen, H. C. et al. (1990) [2], Tang, R. H. et al. (1992), (1996) [1] 綜述了有機鍺化合物的抗癌作用及其可能的機理，具體如下：
3.1 抑制脫氧核糖核酸、核糖核酸和蛋白質 斯派羅格鍺在體內和體外對多種癌細胞株都有直接的細胞毒性作用。在體內和體外，它對許多癌細胞株都有直接的細胞毒性作用。
3.2 增強人體免疫功能 研究最多的是鍺━132，它能使免疫功能低下的人的免疫力逐漸恢復正常。其過程可能如下：1.首先刺激T淋巴細胞產生淋巴細胞；2.激活淋巴細胞成為細胞毒性巨噬細胞，激發自然殺傷（NK）活性；3.細胞毒性巨噬細胞、NK細胞等發揮殺傷癌細胞的活性。
3.3 抗突變作用：鍺化合物可通過抗突變作用發揮抗癌作用。鍺 132 能抗伽馬射線誘導的大腸桿菌 B/rWP2trp 突變。
3.4 清除自由基：因此，它具有抗衰老作用。Harisch （1985）使用低濃度的檸檬酸乳酸鍺來增加大鼠肝細胞內還原型谷胱甘肽（CSH）的含量，結果表明，CSH 能防止脂質過氧化物的形成，並清除體內代謝產生的微粒。Nakamura 等人（1987 年）證實，Ge━ 132 在體外具有清除活性氧的作用，從而防止活性氧對細胞造成損害。
3.5 生物電位：病變區所有細胞的生物電位都高於正常細胞，癌細胞也是如此，它們的繁殖和變化速度很快。有機鍺化合物中的鍺原子能產生電荷轉移和自由基，自由電子能帶走高電位癌細胞中的氫離子，從而降低癌細胞的電位，抑制癌細胞的繁殖。
4.壹些活性鍺化合物
4.1 乳酸鍺-檸檬酸鍺
這是德國引進的壹種鍺化合物，對小鼠S180肉瘤、黑色素瘤B16、Lewis肺癌有中等程度的抗癌作用，對小鼠結腸癌C━26、骨髓瘤MP━26a也有壹定的抗癌作用，並能明顯延長白血病和結直腸癌的生存時間。它能明顯延長白血病和結腸癌小鼠的生存時間，降低纖維瘤的發病率。在壹期臨床試驗中，它能明顯減輕子宮惡性腫瘤患者的癥狀，治療過程中無毒副作用。
4.2鍺氨化物
上海第二醫科大學陳洪章等（1990）[2]對壹系列氨化合物進行了預試驗，篩選出具有較強腫瘤抑制作用的賴氨酸鍺（Ge━401）。李傳義（1991 年）研究了它對小鼠 B 淋巴細胞產生抗體的調節作用。
第二軍醫大學葛雪梅等（1994）研究了丙氨酸鍺（III）的抗腫瘤活性和免疫作用，結果表明它能明顯延長腹水移植 H22 肝癌小鼠的生存期，抑制 S180 肉瘤的生長。
上海建材研究所高紹義等（1990）和第二軍醫大學趙發吉等（1990）[2]研究了氨氧化鍺（AGO）的抗癌活性和毒性。(1994）[16]，西安醫科大學用Ge-M10或中藥有效成分進行了壹系列抗癌藥理實驗，結果表明，它能明顯抑制小鼠S180移植肉瘤的生長，對艾氏腹水癌小鼠生存期有明顯延長作用，是壹種很有前途的抗癌藥物。是壹種很有前途的免疫抗癌藥物。
4.4其它
張樹功等（1993）[3]合成並測試了二氧化鍺（Ge━132）對━（N，N━＝亞甲基-銨）苯基的抗腫瘤作用；唐伯衡等（1994）[18]觀察到二氧化鍺（Ge━132）對━（N，N━＝亞甲基-銨）苯基的抗腫瘤作用。(唐伯恒等（1994）[18]觀察到鍺發酵劑（Ge ━ 168）對黃曲黴毒素 B1 誘導的肝腫瘤有抑制作用。 劉曉東等（1990）研究了天然有機鍺的活性，劉曉東等（1984）[19]指出了鍺發酵的營養價值。
除了已報道的200多種有機鍺化合物外，南開大學和中國科學院長春應用化學研究所近幾年還合成了14種新的有機鍺硫五環化合物、5種新的有機鍺倍半氧化物和硫化物、8種新的鍺-132胺衍生物、2種鍺氨化衍生物、對單(二甲基氨)苯基鍺倍半氧化物和a-甲苯。- β-（N-氨基）乙基三氧化二鍺。它們的生物活性和理化性質與 Ge ━ 132 進行了比較。北京大學合成了壹系列新型烷基甘鋁酸鍺和小烷基甘鋁酸鍺，並進行了壹系列生物活性研究。同時，分析測試和質量控制水平也得到了迅速發展。這些新合成的有機鍺化合物在國外鮮有報道，為尋找更有效的有機鍺抗癌藥物開辟了新途徑。此外，韓國的 Jang J.J. 等人（1989 年）研究了烷基噻鍺化合物。
呋喃鍺衍生物、鍺化合物和葡萄糖酸鍺等其他復合物也具有壹定的生物活性。人們還研究了無機鍺，如 GeO2、Na2GeO3 等的生化作用和毒性。
除了抗癌作用，鍺化合物還在抗衰老、類風濕性關節炎、糖尿病、慢性胃炎等方面進行了試驗。
除了上述有機鍺的藥理作用研究外，不久前，Yan Yu等（1994）[20]研究了PET技術（正電子發射斷層掃描）和放射性核素68Ga標記的化合物作為腫瘤陽性造影劑，由於心肌攝取率高，圖像清晰，表明68Ga-BAT TECH可作為心肌陽性造影劑。- TECH 可用作心肌顯像劑，其中的 68Ga 由軌道電子俘獲衰變而來。在澳大利亞，Meikle S.R. 等人（199 年）[21] 使用 200 MBq 68Ge/68Ga 發生器對乳腺腫瘤進行顯像。Tilbury R.S. 等人（1991 年）研究了 68Ge/68Ga 發生器的制造技術。這表明了 PET 技術的發展方向。Cheng 等人（1996 年）[22] 利用圖像細胞分析法研究了 Ge ━ 132 對人類乳腺癌細胞 BcaP ━ 37 的生物效應。
綜上所述，我國對鍺的研究卓有成效，並迅速與國際先進水平接軌。從唐人環等（1986）[1] 指出鍺可能是壹種維持生命的微量元素，到秦俊發（1993）[3] 論述鍺的必要性，再到目前國內對鍺的研究主要集中在有機鍺的研究上。迄今為止，有機鍺化合物，首先是 Ge-132 和螺鍺，已被證明是人類預防和戰勝癌癥的又壹潛在武器。繼續研究有機鍺化合物的抗癌和防癌作用及其毒理學將大有裨益。
文獻
1.王魁主編.生命科學中的微量營養素》。第 2 版：中國計量出版社，1996.790-814
2.上海市微量元素學會、上海市營養學會編.首屆全國鍺學術研討會.全國鍺研究聯絡組.第二屆全國鍺學術討論會論文集.江蘇揚州。1993
4. 中國微量元素鍺研究會。中國有色金屬工業稀有金屬情報網。中國微量元素科學研究會編。第三屆全國鍺學術研討會暨第六屆全國鍺科技交流研討會。昆明。1995
5.文振乾.有機鍺抗癌臨床研究進展.廣西醫學.1993(3):200～201
6. 顧公望.有機鍺抗癌研究進展.腫瘤研究與臨床.1992(2):44 ～ 48
7. 盧朝暉.鍺抗癌研究的發展.錢高峰等.羧乙基三氧化二鍺對小鼠實驗性前胃癌發生的免疫學影響.河南腫瘤雜 誌》。1994.7(4):252-52.7(4):252 ～ 254
8. 殷浩然.明學誌.抑制胃癌前病變的研究.中華實驗外科雜錄》。1994.11(3) 146～146.11(3) 146～147
9.宋偉生.倍半氧化鍺羧基乙酸酯（Ge━132）對DMH誘導的大鼠大腸癌的抑制作用。癌癥。1991.(2):145～146
10.羅慧玲.羅慧玲Ge ━ 132抑制Epstein-Barr病毒抗原的表達。癌癥。1994.13(5):421.13(5):421 ～ 423
11.Nakada Y. Kosaka T. Kuwabara M. et al. Effects of 2 ━ Carboxyethyl germanium sesquioxide ( Ge ━ 132 ) as an immunological modifier of post ━ surgical immumosuppression in dogs.J. Vet.J. Vet.1993,55(5)：795 ～ 799
12.G Nepheotoxicity and neuroboxicity in humans from organogermanium compounds and germanium dioxide, Biol.Trace Elem.1991.29(3):267 ～ 280
13.Kong, Xiangrui.有機鍺的毒性及其保健作用.中華醫學雜誌》。1993.73(8):454.73(8):454～456
14.王雪.王雪抗癌新藥螺鍺的合成及藥理研究進展.中國藥理學通報.中國藥理學通報》。1993.9(5):330.9(5):330 ～ 333
15.Dixon C. Hagemeister F. Legha S. et al.1984.68(6)：907 ～ 908
14.908
16.陳高平.王寶琦王寶琦.新型有機鍺 Ge ━ M10 對腫瘤轉移的影響研究.腫瘤研究與臨床》。1994.6(3):147.6(3):147 ～ 148
17.薛文珍.X. F. Mao.韓誌紅.有機鍺對━(N,N━=乙基銨)芐基二氧化鍺(Ge━164)抗腫瘤作用的初步研究.腫瘤控制研究》。1994.21(3):197-192.21(3):197 ～ 198
18.Tang Boheng.高鍺發酵劑的研究.高鍺發酵劑的研究。高鍺發酵劑的研究。高鍺發酵劑的研究。1994.12(37):179～183
19.劉元芳.劉元芳.鍺對四膜蟲細胞生長和發酵菌發酵的促進作用.科學通報。科學通報》。1984.29(4):235～237
20.Yan Yu.Yen Y. Li W.朱國航等.朱國航等. 電子放射性核素68Ga的PET技術及初步應用.醫學研究簡報。1994.23(3):26-28
21.Meikle SR.Bailey D.L. Hooper P.K. et al. Simulteneous emission and transmission measurement for attenuation correction in whole-body PET.全身 PET 中用於衰減校正的同時發射和透射測量：1680 ～ 1688
22.Cheng T. C..Cheng T., He C. S., and Lu R. F. Ching T., He T. S., and Lu R. F. Biological effects of Ge ━ 132 on human breast cancer cell strain BCaP ━ 37.微量營養素與健康研究》。1996.13(1):3 - 3. 13(1):3 ～ 5
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