Wegener granulomatosis
3 疾病別名Wegener granulomatosis
4 疾病編碼ICD:M31.3
5 疾病分類
呼吸內科
6 疾病概述Wegener?肉芽腫病（WG）是壹種臨床表現復雜、預後不良的全身性壞死性血管炎疾病，以呼吸道肉芽腫病變、全身壞死性血管炎和腎小球腎炎為特征。男女發病比例為 3:2，發病高峰年齡為 30 至 50 歲。該病起病緩慢，全身癥狀包括乏力、疲倦、厭食、消瘦和發熱。發熱通常與上呼吸道感染有關，尤其是繼發於副鼻竇的感染，也可能發生在沒有明顯活動性感染的患者身上，並伴有本病的主要癥狀之壹。約有 2/3 或更多的患者以鼻、咽、口腔癥狀和發熱為首發癥狀。
7 疾病描述韋格納肉芽腫病（WG）肉芽腫病是壹種全身性壞死性血管炎疾病，臨床表現復雜，預後較差，以遍及呼吸道的肉芽腫病變為特征，伴有全身性壞死性血管炎和腎小球腎炎。Klinger（1931 年）首次報道了壹例病例，並將其解剖為 "結節性多動脈炎的邊界型" Wegner（1936 年）報道了 3 例病例，1939 年報道了 18 例病例，並根據活檢和屍檢數據將該病命名為 "鼻肉芽腫"，主要累及動脈和腎臟。根據活檢和屍檢數據，該病被命名為韋格納肉芽腫病。1950 年，Godman 和 Churg 從病理學角度對該病進行了詳細、系統的描述，1973 年，Fauci 和 Wolff 進壹步觀察了 WG 的治療和預後。
8 癥狀男女發病比例為 3:2，發病高峰年齡為 30 至 50 歲。起病緩慢，全身癥狀包括乏力、疲倦、厭食、消瘦和發熱。發熱通常與上呼吸道感染有關，尤其是繼發於副鼻竇的感染，也可能發生在沒有明顯活動性感染的患者身上，並伴有本病的主要癥狀之壹。約有 2/3 或更多的患者以鼻腔、咽部和口腔癥狀和發熱為首發癥狀，關節痛、眶內腫脹、皮膚、肺部和耳部受累較少發生，偶爾腎炎為早期表現而無其他系統受累，少數病例以不明原因的高熱為首發癥狀。超過三分之二的患者的原發病竈位於鼻咽部和口腔，而原發病竈位於關節、皮膚、肺部和眼部的患者很少見。根據病理特征、發病機制和臨床表現，該病可分為周圍型和局限型（不完全型），後者又分為 3 個亞型。
1.周圍型
（1）呼吸系統：多數患者以持續性上呼吸道癥狀起病。典型的臨床表現為鼻腔分泌物持續增多或長期流膿鼻涕，可伴有鼻黏膜潰瘍和副鼻竇疼痛。典型的發病模式是持續性上呼吸道感染或副鼻竇炎，可持續數周至數月。它還可能伴有嚴重的鼻塞、鼻出血和鼻痛。壞死性鼻炎可能會導致鼻粘膜破壞。此外，還可能出現鼻黏膜糜爛和壞死、軟骨和骨質破壞，由於鼻骨塌陷和軟骨破壞，往往會造成鼻中隔穿孔或鞍鼻。有些患者開始時沒有上呼吸道癥狀，但會出現咳嗽咳痰、咯血、氣短、胸痛和胸部不適等下呼吸道癥狀。個別患者表現為肋間肌痛、重癥哮喘伴嗜酸性粒細胞增多、壹過性肺部浸潤，聽診雙肺幹濕啰音，呈遊走性。
（2）皮膚：約半數患者出現皮膚損害，這也是該病的早期表現之壹。臨床表現各不相同，可以是過敏性血管炎引起的紫癜和瘀斑，也可以是丘疹、水皰、缺血性潰瘍和皮下結節。皮下結節是壞死性肉芽腫性血管炎的典型癥狀。有時皮損會出現滲出性多形性紅斑、毛細血管擴張和出血點。上述皮損主要位於面部和四肢，尤其是關節伸側。病程長者可有色素沈著和瘢痕形成。
（3）泌尿系統有不同程度的腎臟損害，這是外周型本病的常見表現。雖然有些患者可能沒有明顯的腎臟疾病癥狀，然而壹旦發生腎臟損害，又得不到及時、恰當的治療，通常可迅速發展為急性腎功能衰竭。沒有腎炎臨床或尿檢特征的患者，通過腎穿刺活檢發現有局竈性腎炎的組織學改變。腎臟損害表現為血尿、蛋白尿，部分患者會出現腎病綜合征的特征，包括大量紅細胞管型、透明管型和顆粒管型。出現這些變化後，可能會出現少尿或無尿，並伴有肌酐清除率急劇下降和其他腎功能不全的實驗室變化。
(4) 神經系統：約1/3的患者可能出現由血管炎或肉芽腫性損傷引起的神經系統表現，如昏迷、偏癱、蛛網膜下腔出血、腦神經麻痹、腦脊髓膜炎、運動障礙和腦幹病變。周圍神經受累表現為典型的結節性多動脈炎，以及神經血管營養障礙引起的運動和感覺障礙的不對稱復合單神經炎。
（5）五官：約2/3的患者有眼部癥狀，臨床表現為輕度角膜炎到重度鞏膜炎。部分患者表現為肉芽腫性鞏膜炎和葡萄膜炎，可導致軟鞏膜口。由於鼻旁竇炎癥擴散或原發性眼眶肉芽腫性血管炎，還可能出現繼發性眼瞼下垂。還可能出現視網膜動脈血栓、鼻淚管阻塞、角膜潰瘍和嚴重眼痛。漿液性中耳炎也是這種疾病的常見表現，通常繼發於咽鼓管阻塞，但也可能發生鼓膜等耳部結構的肉芽腫性破壞。耳聾可能是某些患者的首發癥狀。
（6）其他：部分患者可出現胃和十二指腸潰瘍、肉芽腫形成，並出現非定位性腹痛、嘔血和血便。可能出現肝腫大和脾腫大，伴有肝功能異常。約15%的患者會出現心包炎、異物感和冠狀動脈炎等心臟受累癥狀，可能伴有心力衰竭、心肌梗死和頑固性心律失常。大多數患者會出現關節疼痛，可能伴有關節積液。關節癥狀反映了病變的活動性。少數患者還會出現腮腺炎、睪丸炎和前列腺炎。
2.局限型
(1) Ⅰ型以上呼吸道和肺部病變為特征。隨著咽部腫痛的出現，咽後可出現多個腫塊，表現為吞咽困難、疼痛，伴有不同程度的出血。雙肺可先後出現腫塊或結節影，表現為咳嗽、咳痰、咯血和胸痛。此型無腎臟疾病。
（2）Ⅱ型以鼻、咽、口腔或眼部病變為特征。通常以上呼吸道癥狀、鼻竇炎或眼部病變為首發癥狀。眼部病變的特點是眼眶腫脹、突眼和角膜潰瘍。在臨床和病理上，它們很容易被誤診為 "眼眶炎性假瘤"。眼部病變分為兩型：①鄰近型：多由上呼吸道疾病蔓延至眼眶形成肉芽腫，有較嚴重的突眼、眼窩旁水腫、眼底出血和靜脈擴張。病竈型：雙側角膜周邊較典型的潛挖性潰瘍，由睫狀血管閉鎖引起的壞死性血管炎所致，常伴有角膜炎。
（3）Ⅲ型：該型以中樞神經系統、皮膚損害或網狀內皮系統增生為首發癥狀，表現為昏迷、尿失禁、皮疹、高熱、肝脾腫大、全身淋巴結腫大、心臟癥狀或單純性腎炎癥狀。
9 病因病因不明。在HLADRI?和HLADQW7?羽狀盯陽性的患者中，WG?的發病率較高：由於大多數患者的發病常發生在冬春季節，並伴有呼吸道改變，因此該病可能與細菌、病毒、支原體等感染有關，但尚未發現證據。
10 病理生理學抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）的發現和免疫病理學研究證明這是壹種自身免疫性疾病。2/3以上的患者類風濕因子呈陽性，這也表明它是由於自身免疫反應形成免疫復合物，激活了壹系列補體介導的炎癥反應。過氧化物酶根據細胞染色表型前者稱為 CANCA，後者稱為 PANCA，在 WG 中 CANCA 具有高度特異性。CANCA?還可與血管內皮細胞、多形核細胞、CD4+淋巴細胞的胞內或細胞表面物質發生相應反應，並可通過細胞上方的TNFa?和可溶性IL2?受體****，進壹步說明本病是壹種由免疫病理過程引起的血管炎。主要病理特征是全呼吸道壞死性肉芽腫、全身壞死性血管炎和局竈性腎炎。肉芽腫的組織學變化是巨核細胞、上皮細胞、淋巴細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的浸潤，沒有結核病竈中的酪質壞死或肉芽腫層狀結構。但肉眼觀察時，病竈中心有壞死，與結核病竈相似。非特異性肉芽腫病變泛發性壞死性或肉芽腫性血管炎，累及小動脈、微動脈和靜脈。在血管炎的急性期，病變血管可能出現纖維蛋白樣完全壞死，並伴有中性粒細胞浸潤；在恢復期，由於壞死血管壁的機化和血管腔的栓塞，血管腔可能出現代償性重建。腎臟的病理變化為局竈性腎炎，腎臟免疫病理顯示腎小球病竈有 IgG 和補體沈積，肉芽腫病變似乎有淋巴細胞和巨核細胞浸潤。幾乎所有患者的氣管和支氣管都會出現大面積淺表潰瘍；鼻咽、鼻竇旁、軟腭和聲帶也可能出現大面積淺表潰瘍和肉芽腫。病變通常會擴散到周圍的軟骨和骨組織，造成其破壞和侵蝕。肉芽腫也可能發生在中耳和眼眶，同樣會破壞病變周圍的骨組織。持續性肉芽腫病變出現在肺部，單側或雙側，常伴有中心壞死和液化，有時肺部的肉芽腫呈粟粒狀，多位於支氣管周圍。各系統病變發生率如下：鼻咽部 90%、副鼻竇 95%、肺 95%、腎 80%、關節 57%、皮膚 47%、眼 60%、耳 35%、心臟 29%、神經 24%。中醫認為，本病為素體氣血虛弱，肝腎陰虛，熱毒侵襲機體，脈絡阻滯，瘀血阻滯而致病。
11 診斷檢查診斷：本病的診斷主要依靠臨床和組織病理學檢查結果：①全呼吸道典型壞死性肉芽腫性血管炎；②肺和皮膚壞死性血管炎；③局竈性壞死性腎小球腎炎。局限性韋格納肉芽腫病不能單憑組織活檢診斷，因為容易誤診為慢性炎癥，必須結合臨床表現綜合判斷。對疑似病例可進行以下病理檢查：慢性鼻炎、鼻竇炎伴黏膜糜爛或肉芽腫增生；②眼部、口腔黏膜潰瘍、壞死或肉芽腫；③肺部可見遊走性陰影或空洞；④皮膚紫癜、紅斑、壞死或潰瘍；⑤腎臟活檢陽性。1990 年美國風濕病學會的分類和診斷標準具有很高的價值（表 1）。
實驗室檢查：
1.血細胞計數和血沈？1/3患者有中度貧血；輕中度白細胞增多，有時白細胞總數可達（10-20）×109/L，分類中性粒細胞計數明顯升高，偶見白細胞減少。可能會出現血小板減少。但在疾病活動期，血小板增多。偶爾會出現嗜酸性粒細胞增多。所有患者都有不同程度的血沈增快。
2.尿常規？可見蛋白尿、血尿、管型尿。
3.大便常規 潛血試驗偶見陽性。
4.生化檢查？部分患者肝功能異常，尿毒癥時，血BUN升高，並有尿毒癥其他血生化異常。蛋白電泳顯示 7?球蛋白升高。
5.免疫學檢查？半數以上患者類風濕因子陽性。IgA通常升高，IgE也可能升高。補體正常或輕度升高，免疫復合物和C反應蛋白可能陽性。近 1/3 的患者 HBsAg 陽性。狼瘡細胞呈陰性。少數患者抗核抗體陽性，抗 SSA 和 SSB 抗體陽性。抗中性粒細胞血漿抗體（ANCA）對 WG 的診斷具有特異性，尤其是 CANCA。治療引起的緩解可導致ANCA檢測陰性，這可作為疾病活動性和療效的指標。
其他輔助檢查：
起病時行肺部檢查壹般無異常，部分病例肺部始終無X線改變。半數以上的患者由於肺血管炎和肉芽腫的形成，可出現間質紋理強化和單個或多個大小不等的結節和腫塊，直徑從幾毫米到幾厘米不等。腫塊的輪廓可能清晰、規則，類似轉移性腫瘤，也可能因周圍炎癥而模糊不清、不規則。空洞很常見，甚至在 1/3 到 1/2 的病例中都會出現，空洞可能會隨著病情的好轉而縮小，也可能在病情復發時繼續增大。空洞開始形成時壁較厚，內壁不規則，隨後發展為薄壁空洞，類似於薄壁囊腫，這些表現在CT檢查中更具有診斷參考價值：典型表現為兩側多個大小不等的結節，邊緣光滑或稍模糊，其中約1/3至1/2為厚壁空腔，內壁粗糙不規則，治療後可變薄甚至完全消失。約 20% 的患者為單發結節，可表現為巨大空洞的改變，支氣管內病變可引起阻塞性肺炎或肺偏流。此外，還可能出現少量胸腔積液，或因壞死病竈破裂引起血氣胸。肺動脈高壓患者的肺門血管會擴張。少數病例肺門淋巴結腫大。心肌病或心包積液患者的心影普遍增大，這與其他風濕性疾病壹樣，並不具有特征性。其他 X 射線表現包括鼻腔軟組織腫塊、副鼻竇的炎癥性變化以及附近骨骼的破壞。人體攝影可顯示喉和氣管肉芽腫。
12 鑒別診斷必須註意與其他伴有肉芽腫性炎癥和血管炎的疾病相鑒別。
1.肺出血性腎炎綜合征？病理檢查顯示體內存在抗腎小球基底膜抗體和IgG線性排列的熒光抗體，與韋格納肉芽腫病不同。
2.淋巴肉芽腫？除無上呼吸道受累外，腎穿刺活檢可見腎小球淋巴細胞浸潤，可與本病鑒別。
3.特發性中線肉芽腫是壹種面部和上呼吸道局部破壞性疾病，可通過腎穿刺活檢與本病鑒別。
4.其他韋格納肉芽腫？伴有嗜酸性粒細胞增多時，還應註意與許多原發性原因引起的嗜酸性粒細胞增多相鑒別，尤其應與過敏性肉芽腫相鑒別，後者伴有發熱、哮喘發作、以嗜酸性粒細胞增多為特征的組織病理改變主要為嗜酸性粒細胞浸潤，病竈周圍的上皮細胞呈放射狀排列，受累血管為中、小動脈、微動脈、靜脈和毛細血管，無副鼻竇炎，臨床上多見於鼻竇炎。沒有副鼻竇炎的臨床表現和 X 射線特征。此外，韋格納肉芽腫病的肺部癥狀和 X 射線特征與過敏性肉芽腫明顯不同。
13 治療方案當病變的原發部位在上呼吸道時，可通過局部X光照射控制局部損害。糖皮質激素可以緩解癥狀，延長患者的生命，其劑量、給藥方式和藥物品種與典型的結節性多動脈炎相同。近年來，免疫抑制劑在本病治療中的應用取得了較好的效果，尤其是腎功能衰竭者，聯合應用硫唑嘌呤200mg?和環孢素（環孢素A）?0.5mg/d/日，有報道療效較好。甲氨蝶呤（復方新諾明）也被用於治療伴有上呼吸道炎癥的 WG，並取得了良好的效果。長春新堿等生物堿類藥物和烷化劑環磷酰胺聯合化療比單用糖皮質激素能更快地緩解癥狀，且停藥後復發較慢。此外，在疾病活動期聯合使用糖皮質激素和環磷酰胺比單獨使用糖皮質激素更有效。其他抗風濕藥物如阿司匹林、保泰松、抗風濕靈也可作為激素或細胞毒藥物的輔助治療。必須註意化療期間引起的繼發感染。當出現副鼻竇繼發感染時，應及時進行上頜竇穿刺，並給予有效的抗生素控制感染。
1.西醫治療
（1）皮質類固醇激素：常用潑尼松（強的松）每日1～2mg/kg，癥狀緩解後，改為隔晨壹次法維持，用於病竈性WG?例，如合並腎炎，或單純激素治療不敏感者，改用或加用免疫抑制劑。
（2）免疫抑制劑：①環磷酰胺：每天1～2mg/kg；②硫唑嘌呤：每天2mg/kg；③聯合用藥：強的松+環磷酰胺+硫唑嘌呤聯合序貫應用。免疫抑制劑治療要點：①定期檢查血常規，如白細胞＜3×109/L，應停藥；②免疫抑制劑需在腎功能衰竭出現前應用，壹旦出現腎功能衰竭，治療仍需借助血液透析和腎移植；③免疫抑制劑有效病例需維持1年以上治療後方可逐漸停藥。
（3）甲氨蝶呤：據個別學者報道，甲氨蝶呤可使WG病情長期緩解，對控制感染因素可能有壹定幫助，但也有學者認為可在選擇性病例中應用，不宜普遍推薦。
2.中藥
治療：熱毒阻絡，宜清熱解毒、活血化瘀；氣血虛弱，瘀血阻絡，宜益氣養血、祛邪通絡；氣滯血瘀，宜行氣活血通絡；肝腎陰虛，肝腎陽亢，宜滋陰潛陽，活血化瘀。常用方劑：常用方劑：①四妙永安湯加味；②參芪桂枝五物湯加錯；③溪茯薏苡湯加減；④鎮肝熄風湯加減辨證經驗方如下。 幹姜、五味子、五味子、黃芪。大量臨床報道表明，在應用皮質類固醇激素和/或免疫抑制劑的同時，加用中藥可明顯提高WG的療效。
3.護理
（1）護理問題：
①疼痛、感染。
②眼睛損傷。
③其他全身性損害。
（2）護理目標：
①減輕疼痛，控制感染。
①預防和減輕眼部不適。
③加強營養，增強體質。
④預防其他系統損害。
（3）護理措施：
①給予支持治療，加強營養，輸血，增強體質，控制感染。
②根據感染情況，選用不同的抗生素控制感染。受損部位可采用局部熱敷、超短波、紅外線等理療方法，促進炎癥消退，改善癥狀。緩解鼻竇炎癥狀，可采用低頭***引流法，促進分泌物引流，控制感染。其方法是：先將1%麻黃素生理鹽水滴入鼻腔，使黏膜收縮，竇口開放，以利引流；患者取坐位，下肢分開，上身向下，頭低近膝部，以利竇內膿液引流入鼻腔。
③定期檢查視力，了解眼部受累情況。註意眼部清潔，及時清除內眼角分泌物。眼球突出者應註意避免角膜幹燥、損傷和感染。戶外活動戴防護眼鏡，避免風沙***。經常沖洗結膜囊並滴眼藥水，睡前應塗眼藥膏，戴護目鏡。
④做好臨床觀察，防止對其他系統的損害。
14 並發癥可發生鼻黏膜糜爛、壞死、軟骨和骨質破壞，常因鼻骨塌陷和軟骨破壞而引起鼻中隔穿孔或鞍鼻。還可出現丘疹、水皰、缺血性潰瘍和皮下結節。皮下結節是壞死性肉芽腫性血管炎。它還可能伴有關節腔積液。少數患者還可能出現腮
腺炎、睪丸炎和前列腺炎。
15 預後和預防預後：過去病死率很高，但自從糖皮質激素和環磷酰胺聯合應用後，緩解率超過90%，4年生存率為85%，我們的壹位患者已存活16年，仍正常生活。大多數患者死於腎衰竭，也有死於繼發感染和咯血的。早期診斷和治療對預後有重要影響，據報道，如果不及時治療，該病往往會惡變，82%的患者會在 1 年內死亡，平均生存期為 5 個月。另據報道，75%的患者可存活 5 至 8 年，最長可達 10 年。
預防：
1.壹級預防
（1）加強營養，增強體質。
（2）防治感染，改善自身免疫功能。
（3）避免風寒濕邪侵襲，避免過度疲勞，忌煙酒，忌食辛辣食物。
（4）戶外活動時要註意保護眼睛，戴護目鏡和護鼻鏡。
2.二級預防？早期診斷，了解眼鼻感染情況，做好臨床觀察，早期發現各系統損害，早期治療，主要是控制眼鼻感染。
3、三級預防？註意肺、腎、心臟、皮膚病變，註意金黃色葡萄球菌繼發感染的發生。此外，神經系統、消化系統也可能受累，應用中藥可起到調節免疫、清熱解毒、活血化瘀的作用。
16 流行病學20世紀50年代以前，人們對韋格納肉芽腫病的了解還很有限，當時柏林大學的醫科學生海因茨-克林格（Heinz Klinger）首次報道了兩例因血管壁炎癥累及全身而引起的敗血癥病例，弗裏德裏希-韋格納（Friederich Wegener）博士分別於1936年和1939年描述了三例該病病例。1936 年和 1939 年，弗裏德裏希-魏格納博士描述了 3 例以累及上下呼吸道的壞死性肉芽腫為主要癥狀的綜合征，1954 年，戈德曼博士和丘爾格博士報告了 7 例類似病例，並詳細描述了該病的臨床和病理方面。1954 年，Godman 和 Churg 醫生又報告了 7 例類似病例，並詳細描述了該病的臨床和病理方面的情況，從而使人們對該綜合征有了初步的認識，並以 Friederich Wegener 醫生的名字命名了該綜合征。1973 年，美國國立衛生研究院（NIH）的 Fauci 和 Wolff 醫生報告了 18 例韋格納肉芽腫病病例，經過激素加環磷酰胺治療後病情得到緩解，這標誌著韋格納肉芽腫病治療新時代的開始。1990 年，美國風濕病學會（ACR）制定了韋格納肉芽腫病的診斷標準。韋格納肉芽腫病的典型三聯征以上呼吸道、肺部和腎臟受累為特征，無腎臟受累稱為局限性韋格納肉芽腫病。男性發病率略高於女性，可出現在從兒童到老年的任何年齡段，但通常以中年人多見；85%的患者年齡在 15 歲以上，發病高峰期在 40-50 歲之間，患者平均年齡為 41 歲。最近報道的發病年齡範圍為 5 至 91 歲。韋格納肉芽腫病可發生於所有種族，根據加裏-霍夫曼（Gary?Hoffman）在美國的研究，WG的發病率為每3000萬至5000萬人中有1人患病，其中97%的患者為白種人，2%為黑人，1%為其他種族。中國尚無韋格納肉芽腫病發病率的統計數據。男女發病比例為 3:2，發病高峰年齡為 30-50 歲。
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