1.致病菌感染
在英國和北美，大多數賴特綜合征發生在性交後，稱為性獲得型。其致病菌為沙眼衣原體或支原體。在歐洲，非洲，中東，遠東和我國，則多發生在細菌性痢疾感染之後，稱為痢疾後型；通常由腸道革蘭陰性桿菌感染所致，包括福氏桿菌、誌賀桿菌、沙門菌、幽門螺桿菌及耶爾森菌，國內大部分的患者發病前有痢疾或腹瀉史；大便培養陽性結果者均為福氏痢疾桿菌；本病也可發生在人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者，且以賴特綜合征為最常見及最早被發現，但到目前為止還沒有更多的證據證明本病與感染有直接的關系。
2.免疫異常
因為賴特綜合征患者有血沈增快，C反應蛋白，IgG，IgA及α2球蛋白增高，而且非細菌性尿道炎或腸炎後可發生無菌性滑膜炎，提示免疫因素在發病機制中具有壹定作用，但目前尚未證實本病與系統性紅斑狼瘡壹樣有普遍的體液或細胞免疫異常存在。
3.遺傳
賴特綜合征患者HLA-B27陽性率高，HLA-B27陽性者本病的發病率很低，而且患者家族中有血清陰性脊柱關節病者發病率上升，說明本病的發生與HLA-B27有關，但有的HLA-B27陽性者易患強直性脊柱炎，有的則易患賴特綜合征，這可能與HIA-B27亞型不同有關。目前認為其發生機制可能由細菌質粒編碼的細菌成分與HLA-B27抗原起反應，或本病的關節炎致病菌攜帶有模擬HLA-B27抗原的成分被識別而引起發病，也有資料認為是細菌與HLA-B27有相同的氨基酸序列。