1862年春，俾斯麥回到柏林。由於內部壓力，普王無法提拔他為宰相。結果，俾斯麥辭職並被重新任命為駐法國大使。同年，自由黨在普魯士議會新壹輪選舉中獲得絕對勝利，隨即否決了普魯士政府撥給軍隊改革的全部資金。政府和議會陷入僵局。在重大矛盾下，俾斯麥成為唯壹可能的首相候選人。1862年9月23日，威廉壹世召回俾斯麥，任命他為首相兼外交大臣。
首相生涯
成為首相的俾斯麥9月26日在下議院的第壹次演講中堅定地告訴議會，“當代的重大問題不能靠演講和多數決議來解決...而是靠鐵和血！”從此，俾斯麥被戲稱為“鐵血宰相”。然後國王對俾斯麥說:“我很清楚結局。他們會在歌劇院廣場我的窗前砍下妳的頭，稍後再砍下我的頭。”而俾斯麥則回應道:“既然妳遲早會死，為什麽不死得不光彩呢？”.....不管妳是死在絞刑架上還是死在戰場上，這兩者沒有區別...妳必須戰鬥到底！“從那以後，國王和他的首相形成了壹種非常特殊和牢固的關系。
鐵意味著鋼。血意味著出血。這裏隱含著戰爭的含義。
俾斯麥出任首相後，未能解決與議會的沖突。因此，他想以德國統壹大業轉移議員們的註意力，爭取工人階級的支持，以抗衡資產階級自由派。很快，他開始籌劃三次統壹戰爭。
普丹戰爭
丹麥作為德國的北方鄰國，經常插手德國的事務，所以俾斯麥第壹個解決了丹麥。1861年，丹麥國王想接管普丹邊境的石勒蘇益格和荷爾斯泰因，俾斯麥立即制造了爭端。他首先保證如果普丹開戰，其他列強不會幹涉，並與奧地利結盟進攻丹麥，最後迫使丹麥放棄這兩個國家。
1864，10年10月30日簽訂的維也納條約中規定丹麥要放棄這兩個地方。1865年8月14年8月，兩國達成加斯坦特別盟約，將石勒蘇益格置於普魯士統治之下，荷爾斯泰因置於奧地利統治之下。
但這其實是俾斯麥蓄意的陰謀，因為奧地利獲得的荷斯坦不僅面積小，而且被普魯士包圍。這樣奧地利就很容易和普魯士發生沖突，所以這是推動奧地利和普魯士開戰的壹個導火索。
普奧戰爭
漢堡俾斯麥紀念碑主要項目:普奧戰爭
普魯士戰爭後，俾斯麥決定將奧地利趕出德意誌邦聯，以利於將來德國的統壹。所以他著手孤立奧地利。第壹，俾斯麥承諾幫助俄羅斯取消黑海中立條款。並會見法國皇帝拿破侖三世，表示普魯士不反對將盧森堡和萊茵河割讓給法國，以確保法國在普奧戰爭中保持中立。當時英國繼續實行光榮孤立的政策，所以在普奧與奧地利發生沖突時會保持中立。最後，1866年4月8日，他與意大利簽訂了同盟條約，規定如果普魯士在三個月內與奧地利開戰，意大利必須同時向奧地利宣戰，只有奧地利將威尼斯歸還意大利，才能與奧地利媾和。
最後奧地利皇帝因為不滿意加斯坦特別盟約的條款，要求用普魯士最富有的工業區西裏西亞來交換荷爾斯泰因，於是俾斯麥以此為借口指責奧地利違約。結果，1866年5月，威廉壹世下令全國總動員，同年6月對奧宣戰。意大利也根據《攻守同盟條約》向奧地利宣戰。
不久，普魯士征服了北德親奧小國，並於1866年7月3日在薩多瓦與23.8萬奧地利軍隊交戰，即薩多瓦戰役，最終奧地利軍隊被擊敗。
此時俾斯麥決定與奧地利媾和而不是追求，因為他意識到消滅奧地利不是他的首要目標，最重要的是統壹德國。所以在當年8月23日簽訂的布拉格條約中，他為了和奧地利保持良好關系，給了奧地利極其寬容的和平條件。
普奧戰爭結束後，德國統壹的唯壹障礙是法國，法國從背後控制了德國南部各州。
普法戰爭
威廉壹世在法國凡爾賽宮的鏡廳登基為皇帝，白衣人是俾斯麥的主詞條:普法戰爭。
因為法國還在幕後操縱，它阻礙了德國的統壹。於是，俾斯麥制造了西班牙王位繼承之爭，迫使法國皇帝拿破侖三世向普魯士宣戰，而普魯士則以此來團結德意誌民族，進攻法國。
普魯士很快擊退了入侵的法國軍隊，對法國進行了反擊。在阿爾薩斯戰役中，蒲軍打敗了法國軍隊，拿破侖三世投降。隨後蒲軍進軍巴黎，幫助巴黎新成立的國防政府摧毀巴黎公社，以獲取大量賠款。
最後，普魯士國王威廉壹世在法國凡爾賽宮的鏡廳登上王位，宣布建立德意誌帝國，並從法國獲得阿爾薩斯和洛林的戰爭賠款和50億法郎。
雖然德國統壹了，但俾斯麥這位鐵血宰相還是要面對很多國內外的問題。
國內問題
國內問題方面，首先在1871到1877的“文化鬥爭”中，與教廷互相攻擊，最後以互相妥協告終。然後在1878，他馬上開始“圍剿左派”，頒布非常法打壓社民黨。但與此同時，他也制定了很多保護勞動者的措施，使德國成為世界上第壹個有勞動立法的國家，雖然很多都是表面的。
外國問題
在對外問題上，俾斯麥自德國統壹後就不希望再有對外戰爭，讓德國休養生息，培養國力。所以不像其他歐洲國家，他沒有大量掠奪殖民地。但他擔心法國報復，於是采取結盟政策，孤立法國。壹是1873年與奧匈帝國、俄國締結“三皇同盟”。1877年，俄土戰爭爆發，俄國打敗了土耳其，簽訂了《聖斯特凡諾條約》，但這損害了英法等列強的利益，於是列強請沒有參與的俾斯麥出面調停。結果1878年，柏林會議在柏林召開。在會議中，他偏袒奧地利，但表面上保持中立，這讓俄羅斯成了大輸家。結果德俄關系惡化，俄國退出了三皇聯盟。但1879年，俄國因與奧匈帝國在巴爾幹半島利益沖突而退出，俾斯麥隨即與奧地利重訂盟約，史稱“德奧同盟”。但俾斯麥擔心俄國會轉投法國，於是在1887年與俄國簽訂了“再保險條約”。
這些問題壹直困擾著俾斯麥在位後期，甚至讓他感到坐立不安。
1882年與意大利、奧匈帝國簽訂“三國同盟”。