復發或轉移性結直腸癌的姑息化療
1、單藥化療
近年來，對於復發或轉移性結直腸癌的化療藥物除了前面談到的5-Fu、LV、奧沙利鉑(L-OHP)、卡培他濱(Xeloda)等。臨床上研究較多的、其他較新的治療晚期結直腸癌的細胞毒藥物還有開普拓(CPT-11)、西妥昔單抗、貝伐單抗、雷替曲塞、培美曲塞、埃坡黴素等。卡培他濱是5-Fu的前藥，口服後經腸粘膜迅速吸收，在肝臟被羧基酯酶轉化為無活性的中間體5-DFCR，以後經肝臟和腫瘤組織的胞苷脫氨酶的作用轉化為5-DFUR，最後在腫瘤組織內經胸苷磷酸化酶催化為5-Fu而發揮其作用。比較應用卡培他濱或Mayo方案治療1207例晚期大腸癌，有效率(RR)為18.9%~24.8%:15%~15.5%，經統計學處理有顯著差異。
1.1喜樹堿類抗癌藥
依利替康(CPT-11)系喜樹堿半合成衍生物，為細胞周期特異性藥物，主要作用於細胞周期的S期，在肝臟代謝成活性型SN-38，可選擇性抑制拓樸異構酶I(Topo-I)，使Topo-I失活，致DNA不可逆單鏈斷裂，無法復制，使腫瘤細胞死亡。因其獨特的作用點，與常用的抗腫瘤藥物無交叉耐藥性，及對胃腸道腺癌顯示較高療效而備受重視。CPT-11抗癌效果與腫瘤組織中拓樸異構酶I含量呈正相關。結直腸癌細胞含有拓樸異構酶I的水平為臨近正常粘膜的5倍，對拓樸異構酶I的抑制有選擇性。因此，CPT-11組成的聯合化療方案對於某些其他化療藥物耐藥的腫瘤細胞也有壹定的療效。Cunningham等報告抗5-Fu晚期結直腸癌臨床III期隨機研究，治療組189例CPT-11 350 mg/m2 (≥70歲者300mg)ivgtt，q3w;單純支持組90例。中位生存期分別為9.2個月、6.5個月(P<0.0001)。III~IV度毒副反應有：WBC減少16.1%、PLT減少4.8%、腹瀉、嘔吐、貧血、脫發等。Rougier等報告133例CPT-11 350mg/m2ivgtt，q3w重復；與5-Fu+Lvl29例對照，中位生存率分別為10.8個月、8.5個月(P<0.05)；以CPT-11組為優。毒副反應：WHO IV度腹瀉，粒細胞減少不嚴重。從以上報道可以看出CPT-11與5-Fu、順鉑等無交叉耐藥性。另有報道 CPT-11聯合方案對晚期結直腸癌的療效。CPT-11+小劑量Lv+5-Fu組231例：CPT-l1 125 mg/m2，iv， Lv20 mg/m2，iv，5-Fu 500 mg/m2 iv， qwx4，休息2周重復；有效率39%(CR10例)，中位生存率14.8個月。優於小劑量LV+5-Fu組(226例有效率21%，CR4例，中位生存期12.6個月，P<0.05)和CPT-11單藥組(226例有效率18%，中位生存期12個月)。毒副反應：WHO IV度腹瀉，粒細胞減少等。2000年3月美國FDA確認CPT-11+LV+5-Fu為進展期結直腸癌的壹線化療方案。
1.2單克隆抗體(單抗)
單抗分免疫結合型與非結合型，腫瘤細胞和腫瘤基質細胞表面相對特異表達的分子均有可能作為治療的靶點。單抗可利用自身的特異性幹擾腫瘤細胞的生長，如誘導抗體依賴型細胞毒性(ADCC)及補體依賴型細胞毒性(CDC)反應，幹擾細胞內信號通路，誘導腫瘤細胞雕亡和激活免疫系統。盡管單獨應用單抗作用有限，但研究表明化療與單抗聯合後存在協同作用，因而己成為目前腫瘤治療及研究的熱點。主要代表藥物如:西妥昔單抗(cetuximab)，貝伐單抗(bevacizumab)。
西妥昔單抗 (Cetuximab)，商品名稱艾比特思(Erbitux)，是重組人鼠嵌合的IgG1單克隆抗體。於2004年2月12日獲得美國食品和藥品管理局(FDA)的批準聯合CPT-11作為晚期結直腸癌治療的二線方案。西妥昔單抗是目前研究最多的壹個治療結直腸癌靶向表皮生長因子受體(EGFR)的藥物。實驗表明晚期結直腸癌患者EGFR表達占60%~75%，且與不良預後有關。因此，EGFR代表壹種抗腫瘤治療理想的靶點。西妥昔單抗作用於表皮生長因子受體胞外區，與癌細胞表面的EGFR特異性結合，並競爭性阻斷EGFR和其他配體。兩者特異性結合後，通過對與EGFR結合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用，阻斷細胞內信號轉導途徑，從而抑制癌細胞的增殖，誘導癌細胞的雕亡，減少基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子的產生，降低浸潤和轉移擴散。實驗表明有文獻報道，該藥可以抑制表達EGFR腫瘤細胞，聯合化療時可增強化療療效，並可逆轉腫瘤細胞耐藥，對治療晚期結直腸癌更有優勢。貝伐單抗 (Bevacizumab)，商品名Avastin，是壹種重組人源化、人鼠嵌合抗血管內皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體。通過阻斷VEGF的生物效應，抑制腫瘤血管新生，而達到延緩腫瘤生長和轉移的目的。有研究證明貝伐單抗與化療聯合，可明顯增加化療療效，延長無進展生存及總生存，不良反應可耐受。於2004年2月26日獲得美國食品和藥品管理局(FDA)的批準上市，用於壹線治療晚期結直腸癌，這是世界上首個批準上市的血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑。
作為生物治療，盡管西妥昔單抗和貝伐單抗晚期結直腸癌步入了壹個新的治療世紀，單用或與細胞毒藥物聯合具有廣闊前景，但仍有許多亟待解決的問題，例如那些晚期結直腸癌患者更適宜接受西妥昔單抗和貝伐單抗治療，最佳藥物劑量，最佳聯合方案，能否多靶點聯合治療等均需進壹步研究。
1.3其他藥物
雷替曲塞 (Raltitrexed)，又名拓優得(Tomudex)。為新壹代水溶性胸苷酸合成酶抑制劑，可通過細胞膜外還原型葉酸鹽載體系統被攝入細胞內，迅速代謝為多谷氨酸類化合物抑制胸苷酸酶的活性，並能在細胞內長時間發揮作用。對結腸/直腸癌細胞系的抑制作用強於氟尿嘧啶。
培美曲塞(pemetrexed)為壹種多靶點的抗葉酸代謝物，能夠抑制核苷酸合成過程中包括二氫葉酸還原酶和胸苷酸合成酶在內的多種酶，報告有三項II期臨床試驗在轉移性結直腸癌患者中進行，500mg/m2單藥壹線治療的有效率17%，TTP為3.3個月，而在包括壹線和二線治療的試驗中，600 mg/m2的單藥有效率為15%，中位 TTP4.4個月，總生存期16.2個月；另有壹項研究聯合奧沙利鉑和培美曲塞壹線治療得到的有效率僅23%，遠低於FOLFOX/FOLFIRI，但是以上3項試驗進行時未同時予以葉酸和維生素Bl2的補充，導致III~IV度中性粒細胞減少發生率較高，而在胸膜間皮瘤的研究中顯示維生素的補充和預後良好具有明確的聯系，因此在結直腸癌的治療中培美曲塞的作用仍有待於進壹步進行臨床試驗驗證。
埃坡黴素(epothilone)為壹種新型的微管穩定藥物，和傳統的紫杉類藥物機制不同。在轉移性結直腸癌中進行研究的埃坡黴素類藥物包括埃坡黴素B和其類似物ixabepilone，埃坡黴素B在作為二線或三線治療的研究中，采用兩種不同的劑量水平只得到2%和7%的有效率，而ixabepilone在IFL耐藥的患者中幾無有效的患者，但是疾病穩定率為56%，中位TTP為11周。因此鑒於此類藥物在轉移性結直腸癌患者中微弱的活性，應當對其繼續進行相關研究。
2、聯合化療
多年來復發或轉移性結直腸癌的治療壹直停留在5-Fu加生化調節劑的模式上。二十世紀九十年代以後，出現了新的無交叉耐藥的藥物，療效才得以進壹步提高。這其中最重要的新的化療藥物包括伊立替康和奧沙利鉑，使治療晚期結直腸癌明確有效的藥物增加到了3個。在治療方法，則突破了唯壹的5-Fu生物調節劑的組合，進入聯合化療新階段，有效率顯著提高，生存得到改善。
2.1奧沙利鉑或伊立替康聯合5-Fu/LV的療效比較
1998年，美國FDA批準了伊立替康作為治療晚期結直腸癌的藥物，隨後的二項關鍵研究確定了伊立替康聯合氟尿嘧啶/醛氫葉酸(leucovorin，LV)作為轉移性結直腸癌的壹線治療的標準地位，Saltz2000年首次報道了伊立替康聯合5-Fu/Lv壹線治療轉移性結直腸癌患者的結果，采用IFL方案的有效率為39%，而5-Fu/LV方案只有21%，中位生存期分別為：14.8個月和12.4個月(P<0.05)。同期由Douillard報道的研究結果顯示，在伊立替康聯合5-Fu/ LV的FOLFIRI治療組，有效率為49%，而5-Fu/LV組只有31%，同樣在生存期上的差異也具有統計學上的顯著意義(l7.4與14.1個月，P=0.031)，采用FOLFIRI方案獲得最長的生存期來自於 EORTC40986研究報告的生存時間，為20.1個月。de Gramont報道了5-Fu/Lv基礎上加用奧沙利鉑的研究結果，此方案即為我們熟知的FOLFOX4方案。在此研究中，相比相對於5-Fu/LV，FOLFOX4組有更高的有效率、更長的無疾病進展時間，但是在總生存期的差距上無統計學意義。因此奧沙利鉑聯合5Fu/LV在當時並沒有作為美國FDA首選推薦的壹線治療方案。這種局面直到2004年報道的組間研究N9741而得到改變，在此項臨床研究中***比較了FOLFOX4、IFL和IROX三種不同的方案壹線治療轉移性結直腸癌的治療效果。相對於IFL方案，FOLFOX4治療組的患者具有更長的至疾病進展時間 (timetodiseasepro,ression,TTP)、更長的總生存期(overallsurvival,OS)以及更佳的有效率(responserate,RR)，分別為：8.7個月和6.9個月(P=0.01)、19.5個月和15個月(P=0.0001)以及45%和31%(P=0.002)，而IROX方案治療組患者處於中間狀態。雖然試驗結果認為奧沙利鉑聯合滴註5-Fu/LV方案可作為晚期結直腸癌的標準治療方案，但是N9741實驗的設計倍受爭議，其實驗結果的可靠性也受到質疑。這主要是因為采用了療效較高的靜脈持續滴註5-Fu的方法，而對照的IFL方案中卻采用了療效較差的靜脈推註5-Fu的方法，使兩組間出現了不均衡性。此外，由於在最初FDA並沒有批準奧沙利鉑進入市場，因此在接受FOLFOX治療的患者中，60%的患者後來接受了伊立替康的治療，而在IFL組中只有24%的患者後來接受了奧沙利鉑的治療，這也加大了兩組間的不均衡性。但在此研究中，FOLFOX4方案顯示出良好的有效性而毒性較其余兩種方案輕且易於管理，因此美因FDA仍批準 FOLFOX方案作為治療轉移性結直腸癌的壹線治療方案並且作為首選的治療方案。
既然在5-Fu/LV的基礎上加用伊立替康或奧沙利鉑皆可作為壹線標準的治療方案，但是應用何種聯合化療方案在先是否將對治療的有效性和毒性會產生明顯的影響呢？來自於歐洲的GERCOR研究對此問題作出了回答，220位初治的轉移性結直腸癌患者分別被分配到FOLFIRI治療組(109例)和FOLROX6治療組(111例)。在每壹試驗組別，如果患者在接受治療過程中進展，則交換到相反的組別，即FOIFIRI進展後接受FOLFOX6治療，反之亦然。結果顯示，無論以何種方案作為壹線治療的方案，最後的生存期無明顯差異，FOLFIRI組21.5個月，而FOLFOX6組20.6個月，壹線治療的有效率分別為:FOLFIRI組56%，而FOLFOX6組為54%，惟壹有差距的是在二線方案的有效率方面，FOLFOX作為二線方案有效率15%，而FOLFIRI作為二線方案時僅為4%，但是差異無統計學意義；在藥物毒性方面，則顯示出不同之處，先用FOLFOX6組III~IV度黏膜炎、惡心/嘔吐和II度脫發較多見，而在先用FOLFOX6組III~IV度中性粒細胞減少和感覺神經異常多見。因此試驗的結論認為，無論采用哪壹種為先的順序，最後總生存期是相似的，雖然毒性不同，但都是可以接受的。在具體的臨床實踐中，以上兩種化療藥物聯合方案的用藥順序並無定論。初始治療的選擇取決於特定病人的具體情況。考慮到可能的神經毒性反應，對於己患有基礎神經病變的病人，應選擇以伊立替康為主的聯合方案。而對於有基礎腸道功能障礙的病人，特別是術後腸功能紊亂的病人，則應以奧沙利鉑為主的聯合方案更為安全。GERCOR研究給出的另外壹個啟示是，使用過3種有效藥物(5-Fu、伊立替康和奧沙利鉑)的患者能夠獲得更長的生存期，能夠達到20個月以上。因此是否在治療過程中接受了3種藥物的患者能夠獲得更長的生存受益呢？壹項研究對7個大的三期臨床試驗進行了加權分析，發現總生存期和在疾病過程中接受3種藥物的患者比例呈明顯的正相關性，即在研究過程中，接受3種藥物治療的患者比例越高，那麽其總生存時間越長。
奧沙利鉑和伊立替康在晚期結直腸癌的作用己經基本肯定。De Gramont、Giachetta、Grothey等的研究均已證實，奧沙利鉑或伊立替康聯合5-Fu/LV方案與5-Fu/Lv的療效相比較，能夠增加有效率，延長患者的無病生存期，提高PFS，改善生活質量。但是，幾項研究均顯示，在改善病人的總生存率上無顯著性差異。
2006年ASCO會議報告了N9741研究的新結果。在該研究中，研究者研究探討奧沙利鉑或伊立替康聯合5-Fu/LV以及奧沙利鉑和伊立替康聯合治療晚期結直腸癌的療效。分3種方案進行，即IFL方案(伊立替康+5-Fu/LV)、FOLF0X4方案(奧沙利鉑+5-Fu/Lv)和IROX方案(伊立替康+奧沙利鉑)。結果顯示：FOLFOX組患者的腫瘤進展時間為8.7個月、緩解率為45%，中位生存時間為19.5個月，優於IROX組(分別為6.5個月、35%和 17.4個月)。德國學者又比較了IROX方案(奧沙利鉑+伊立替康)和FOLFIRI方案(5-FU/LV+伊立替康)壹線治療轉移性結直腸癌的臨床效果。結果顯示，兩組的緩解率、PFS、病情穩定率、OS、死亡率及毒性反應等方面無顯著差異。目前的幾項臨床研究顯示：IROX方案或者再與5-FU/LV聯合的效果均未超過FOLFIRI和FOLFOX方案，在個別報告中，毒性反應增加。
2.2卡培他濱聯合方案
在晚期結直腸癌治療的聯合方案中，卡培他濱是否可以取代5-FU/LV壹直是這幾年的研究重點。在2005年ASCO大會上 Arkenau報告了III期研究比較奧沙利鉑聯合5-FU/LV的FOLFOX方案和奧沙利鉑聯合卡培他濱的CAPOX方案壹線治療轉移性結直腸癌的研究結果兩組毒性相似，但CAPOX組手足綜合征發生率比較高。從療效上來說FOLFOX組的有效率比CAPOX組高2個百分點(49%:47%)，而中位PFS和中位OS在聯合5-Fu/Lv組均比聯合卡培他濱多1個月(分別為8:7和172:163)。西班牙TTD組也報道了采用同樣的方案來比較聯合5-FU/LV或聯合卡培他濱的差異:壹線治療晚期或轉移性結直腸癌，III期研究的初步結果該研究計劃入組了348例患者，隨機進入奧沙利鉑聯合5-FU持續靜脈滴註組(L-OHP85mg/m2，2h，q2w;加每周5- Fu2250 mg/m2civ48h)或Capeox組（卡培他濱1000 mg/m2x2，d1~d15，L-OHP130 mg/m2，2h，d1，q3w)。中期分析可評價療效兩組分別為98例和97例患者，奧沙利鉑聯合5-Fu的RR分別為53.6%，而聯合卡培他濱只有46.9%。本組實驗亦表明：奧沙利鉑聯合5-Fu與聯合卡培他濱治療晚期大腸癌療效相似，兩組毒副作用均較輕，以後組方案毒副反應較小。且口服卡培他濱簡單方便，相對安全並且無需滴註泵，可以在臨床上廣泛應用。
3、靶向藥物聯合化療
在轉移性結直腸癌的壹線治療中，靶向治療藥物的發展越來越引起人們的重視，抗-VEGF單抗-貝伐單抗己被證明在壹線治療中與化療聯合能夠帶來實質性生存受益。壹項在初治的轉移性結直腸癌患者中進行的III期試驗，考察了在IFL方案基礎上加用貝伐單抗的療效和安全性。該研究***納入813例晚期結直腸癌病人，隨機分配進入二個治療組，分別為：IFL+安慰劑(411l例)和IFL+貝伐單抗(402例)；試驗組有效率為44.8%，對照組為34.8%，疾病無進展生存分別為：10.6個月和6.2個月，生存期為：20.3個月和15.6個月，貝伐單抗的應用使得總生存期延長了4.7個月，無進展生存增加了4.4個月，值得註意的是，各項差距都具有明顯的統計學意義。這項研究的意義在於首次闡明了在傳統細胞毒性藥物治療的基礎上，加用分子靶向藥物可以延長病人的生存時間，說明了針對血管生成治療可使晚期結直腸癌病人從中獲得生存受益，因此根據此關鍵性試驗的結果，FDA批準貝伐單抗聯合IFL作為轉移性結直腸癌的壹線治療。Femando等進行的另壹項研究則旨在評價貝伐單抗聯合奧沙利鉑以及卡培他濱壹線治療的作用，這項II期臨床研究的初步結果表明貝伐單抗與奧沙利鉑及卡培他濱聯合治療的有效率為57%，位TTP為11.9個月，毒性以手足綜合征的發生較為明顯，並導致卡培他濱減量應用，從TTP來看，貝伐單抗聯合奧沙利鉑及卡培他濱治療似較以前的報道有所延長，但是因為研究的患者數量還較少，須等到最終結果證實。
EGFR是靶向藥物的重要靶點之壹。西妥昔單抗即是壹種針對EGFR胞外配體結合域的人源化嵌合型單抗，目前的研究尚未最終肯定西妥昔單抗聯合伊立替康或奧沙利鉑在晚期結直腸癌壹線治療中的地位，但是幾項研究已經顯示出良好的治療療效以及耐受性，兩項關鍵性研究對西妥昔單抗聯合伊立替康和奧沙利鉑分別進行了考察。壹項研究對西妥昔單抗聯合伊立替康及5-Fu/LV的三種用法進行了研究，周方案的5-FU/LV/伊立替康聯合西妥昔單抗、FOLFIRI及IFL聯合西妥昔單抗，在周方案中，RR達到了67%，而FOLFIR和IFL方案分別為：43%和48%，疾病控制率都在88%以上。在西妥昔單抗聯合奧沙利鉑的研究中，FOLFOX4聯合西妥昔單抗有效率達到了驚人的81%。這兩項研究最常見的III~IV度不良反應為白細胞下降、腹瀉、嘔吐、乏力等，但是易於控制，這些結果顯示了西妥昔單抗聯合化療在壹線治療中良好的治療效果以及耐受性，後續的研究正在確定西妥昔單抗聯合伊立替康還是奧沙利鉑能夠真正帶來生存期的延長，獲得最佳療效。
4、淋巴靶向化療
淋巴靶向化療是利用淋巴系統能吞噬大分子物質和微粒的特性，將它們作為載體與化療藥物***價結合、物理包裹或吸附，***同構成淋巴靶向給藥系統，進入人體後經淋巴途徑吸收，有效殺傷淋巴系統腫瘤，降低淋巴轉移，並減少體循環藥量、降低毒性。目前，淋巴靶向化療有關研究相對落後，對如何選用理想的藥物、劑型、給藥途徑等有待進壹步的探討。
5、“stop and go”策略
壹直以來，結直腸癌的化療主張以連續化療直至患者不能耐受，使患者常常承受生命不息、化療不止的痛苦。OPTMOXI和OPTMOX2的臨床研究打破了這壹壁壘。OPTMOXI臨床研究采用隨機對照方法，在累積神經毒性出現前停止給予含奧沙利鉑的FOLFOX7方案，然後用LV5-FU2維持治療***12周期，在疾病進展前、神經感覺異常基木恢復後再次開始應用第二階段FOLFOX7，與常規的連續應用FOLFOX4方案直至患者病情進展或不能耐受組進行對照，結果表明兩組客觀療效相似，而且第二階段應用FOLFOX7者仍有69.4%的患者獲益，生存期有所改善。而III~IV度不良反應有所減少，特別是在LV5-FU2階段，III度神經毒性明顯減少，從而改善了奧沙利鉑連續應用帶來的神經感覺異常等不良反應，並且達到了延長生存期的目的。OPTMOX2則在維持期徹底停止化療，與維持治療組比較，二組均直至腫瘤進展方重新開始FOLFOX7的治療。結果顯示，二組的中位疾病控制時間分別為36周和41周，後者略有優勢。這種打打停停(stop and go)策略改變了目前的單壹治療模式，使化療更能按照腫瘤的生物學行為和患者的病理生理學特點進行，改善了生活質量，同時減少了患者的經濟負擔，而且為今後的靶向藥物治療提供了另壹可能的維持治療模式(OPTMOX3)。