慢性乙型肝炎

2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》為規範慢性肝炎乙型肝炎的預防、診斷和治療，中華醫學會肝病學分會和感染病學分會於2005年組織國內有關專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。近5年來，國內外有關慢性乙型肝炎的基礎和臨床研究取得很大進展，為此我們對本指南進行更新。本指南旨在幫助醫生在慢性乙型肝炎診療和預防工作中做出合理決策，但不是強制性標準，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫生在面對某壹患者時，應在充分了解有關本病的最佳臨床證據、認真考慮患者具體病情及其意願的基礎上，根據自己的專業知識、臨床經驗和可利用的醫療資源，制訂全面合理的診療方案。我們將根據國內外的有關進展情況，繼續對本指南進行不斷更新和完善。壹、病原學乙型肝炎病毒 (HBV) 屬嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環狀DNA。 HBV的抵抗力較強，但65℃10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。 HBV侵入肝細胞後，部分雙鏈環狀HBV DNA在細胞核內以負鏈DNA為模板延長正鏈以修補正鏈中的裂隙區，形成***價閉合環狀DNA (cccDNA)；然後以cccDNA為模板，轉錄成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽 (衰) 期較長，很難從體內徹底清除[2, 3]。 HBV已發現有A~I 9個基因型[4, 5]，在我國以C型和B型為主。HBV基因型和疾病進展和幹擾素α治療效果有關。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現HBeAg血清學轉換，較少進展為慢性肝炎、肝硬化和原發性肝細胞癌[6-9]；並且HBeAg陽性患者對幹擾素α治療的應答率高於C基因型；A基因型患者高於D基因型 [10-12]。二、流行病學 HBV感染呈世界性流行，但不同地區HBV感染的流行強度差異很大。據世界衛生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死於HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發性肝細胞癌 (HCC)[13, 14]。 2006年全國乙型肝炎流行病學調查表明，我國1-59歲壹般人群HBsAg攜帶率為7.18%， 5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%[15, 16]。據此推算，我國現有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例[17]。 HBV是血源傳播性疾病，主要經血（如不安全註射等）、母嬰及性接觸傳播[14]。由於對獻血員實施嚴格的HBsAg篩查，經輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發生；經破損的皮膚粘膜傳播主要是由於使用未經嚴格消毒的醫療器械、侵入性診療操作和手術，不安全註射特別是註射毒品等；其他如修足、紋身、紮耳環孔、醫務人員工作中的意外暴露、***用剃須刀和牙刷等也可傳播 (Ⅲ)。母嬰傳播主要發生在圍生 (產) 期，多為在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播 (Ⅰ)，隨著乙肝疫苗聯合乙型肝炎免疫球蛋白的應用，母嬰傳播已大為減少[18]。與HBV陽性者發生無防護的性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性增高 (Ⅰ)。 HBV不經呼吸道和消化道傳播，因此日常學習、工作或生活接觸，如同壹辦公室工作 (包括***用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住壹宿舍、同壹餐廳用餐和***用廁所等無血液暴露的接觸，壹般不會傳染HBV。流行病學和實驗研究亦未發現HBV能經吸血昆蟲 (蚊、臭蟲等) 傳播[19] 。三、自然史感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生 (產) 期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%~30%將發展成慢性感染，而5歲以後感染者僅有5~10％發展為慢性感染[20] (Ⅰ)。嬰幼兒期HBV感染的自然史壹般可人為地劃分為4個期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低（非）復制期和再活動期[[21]。免疫耐受期：其特點是血清HBsAg和HBeAg陽性， HBV DNA載量高 ( 常常 > 106 IU/mL，相當於107拷貝/mL)，但血清丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) 水平正常，肝組織學無明顯異常並可維持數年甚至數十年[22]，或輕度炎癥壞死、無或僅有緩慢肝纖維化的進展。免疫清除期：表現為血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL（相當於104拷貝/mL），伴有ALT持續或間歇升高，肝組織學中度或嚴重炎癥壞死、肝纖維化可快速進展，部分患者可發展為肝硬化和肝衰竭。非活動或低 (非) 復制期：表現為HBeAg陰性、抗-HBe陽性，HBV DNA持續低於2000 IU/mL（相當於104拷貝/mL）或檢測不出 (PCR法)、ALT水平正常，肝組織學無炎癥或僅有輕度炎癥；這是HBV感染獲得免疫控制的結果，大部分此期患者發生肝硬化和HCC的風險大大減少，在壹些持續HBV DNA轉陰數年的患者，自發性HBsAg血清學轉換率為1~3%／年。再活動期：部分處於非活動期的患者可能出現1次或數次的肝炎發作，多數表現為HBeAg陰性、抗-HBe陽性（部分是由於前C區與／或BCP變異所導致HBeAg表達水平低下或不表達），但仍有HBV DNA活動性復制、ALT持續或反復異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎[23]，這些患者可進展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC；也有部分患者可出現自發性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBV DNA降低或檢測不到，因而預後常良好。少部分此期患者可回復到HBeAg陽性的狀態（特別是在免疫抑制狀態如接受化療時）。並不是所有感染HBV者都經過以上四個期。新生兒時期感染HBV，僅少數（約5％）可自發清除HBV，而多數有較長的免疫耐期，然後進入免疫清除期。但青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，而直接進入免疫清除期，他們中的大部分可自發清除HBV（約90％~95％），少數（約5％~10％）發展為HBeAg陽性慢性乙型肝炎。自發性HBeAg血清學轉換主要出現在免疫清除期，年發生率約為2%~15%，其中年齡小於40歲、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者發生率較高[21, 24]。HBeAg血清學轉換後每年大約有0.5%~1.0%發生HBsAg清除[25]。慢性HBV感染者的肝硬化發生率與感染狀態有關。免疫耐受期患者只有很輕或沒有肝纖維化進展，而免疫清除期是肝硬化的高發時期。肝硬化的累積發生率與持續高病毒載量呈正相關，HBV DNA是獨立於HBeAg和ALT以外能夠獨立預測肝硬化發生的危險因素。發生肝硬化的高危因素還包括嗜酒、合並HCV、HDV或HIV感染等[26-28] (I)。非肝硬化的患者較少發生於原發性肝細胞肝癌（HCC）。肝硬化患者中其年發生率為3%~6%[29-31]。HBeAg陽性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL（相當於104拷貝/mL）是肝硬化和HCC發生的顯著危險因素[8, 32-35]。大樣本研究顯示，年齡大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC發生的危險因素[25, 33]。HCC家族史也是相關因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要[36] (Ⅱ-3)。四、預防（壹）乙型肝炎疫苗預防接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒[37]，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群 (如醫務人員、經常接觸血液的人員、托幼機構工作人員、器官移植患者、經常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個性伴侶和靜脈內註射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接種3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗後，間隔1個月及6個月註射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生後24 h內接種，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側肌肉內，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內註射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%[38] (Ⅱ-3)。對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生後24 h內盡早（最好在出生後12 h）註射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，劑量應≥100 IU，同時在不同部位接種10 μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生後12 h內先註射1針HBIG，1個月後再註射第2針HBIG，並同時在不同部位接種壹針10 μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗[39]。新生兒在出生12 h內註射HBIG和乙型肝炎疫苗後，可接受HBsAg陽性母親的哺乳[40, 41] (III)。對HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為5μg或10μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；對成人建議接種20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對3針免疫程序無應答者可再接種3針，並於第2次接種3針乙型肝炎疫苗後1~2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應答，可接種壹針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。接種乙型肝炎疫苗後有抗體應答者的保護效果壹般至少可持續12年[42]，因此，壹般人群不需要進行抗-HBs監測或加強免疫。但對高危人群可進行抗-HBs監測，如抗-HBs<10 mIU/mL，可給予加強免疫[43](Ⅲ)。 (二) 切斷傳播途經大力推廣安全註射 (包括針灸的針具)，並嚴格遵循醫院感染管理中的標準防護（Standard Precaution）原則。服務行業所用的理發、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具也應嚴格消毒。註意個人衛生，不和任何人***用剃須刀和牙具等用品。進行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性夥伴健康狀況不明的情況下，壹定要使用安全套以預防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對HBsAg陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，並縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露於母血的機會。 (三)意外暴露後HBV預防[44] 在意外接觸HBV感染者的血液和體液後，可按照以下方法處理： 1．血清學檢測應立即檢測HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，並在3和6個月內復查。 2．主動和被動免疫如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者，可不進行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不詳，應立即註射HBIG 200~400 IU，並同時在不同部位接種壹針乙型肝炎疫苗 g)。mg)，於1和6個月後分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗 (各20 m(20 (四) 對患者和攜帶者的管理在診斷出急性或慢性乙型肝炎時，應按規定向當地疾病預防控制中心報告，並建議對患者的家庭成員進行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，並對其中的易感者 (該3種標誌物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決於血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本《指南》"患者的隨訪"。對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者 (見本《指南》"臨床診斷")，除不能捐獻血液、組織器官及從事國家明文規定的職業或工種外，可照常工作和學習，但應定期進行醫學隨訪。本文摘自肝膽相照的博客