布地奈德（Budisonide）是壹種長效非鹵代化糖皮質激素，主要用於哮喘或過敏性鼻炎治療，目前開發的劑型為鼻用氣霧劑、粉末吸入劑、噴霧劑，尚無口服和靜脈等全身給藥的劑型上市。吸入用布地奈德混懸液首先由瑞士AstraZeneca公司研制生產，美國FDA於2000年8月批準其上市，商品名為Pulmicort Respules，我國於2001年11月批準進口，規格為0.5mg/2ml、1mg/2ml。該品通過與空氣壓縮器相連的噴霧器霧化吸入給藥，主要用於小兒哮喘的維持治療及預防，每次給藥為1－2mg，每日給藥2次。現國內有申報單位向SFDA提出本品已有國家標準品種申請，並同時申請豁免臨床研究，其適應癥、規格、用法用量與進口品種壹致。
研究資料表明：布地奈德經全身吸收後，首次通過肝臟約85－90％被降解，且其代謝物生物活性較低，故本品在很大的劑量範圍內，其局部抗炎作用明顯強於其全身糖皮質激素的作用，即本品主要在局部發揮作用，小量即可起到與口服大劑量激素同樣的預防哮喘或過敏性鼻炎的作用，但全身的副作用會明顯小於口服的激素。
按《藥品註冊管理辦法》（試行），本品屬化學藥品註冊分類6品種，為非口服固體制劑。本品具有以下特點：（1）主要是在用藥局部起作用；（2）可被機體系統吸收；（3）血中藥物濃度與局部藥效作用並不壹致，且血藥濃度也難於測定；（4）治療地位重要，為非輔助性治療藥物；（5）藥物溶解度低。鑒於本品具有以上特點，因此本品是否需要進行及如何進行人體生物等效性研究需探討。另外，本品以上特點具有代表性，因此針對本品的處理意見將為該類品種（局部起作用的吸入用混懸劑）的審評提供借鑒。
經檢索，目前歐盟尚無相關指導原則發布。美國FDA於2003年4月發布了關於“局部起作用的鼻腔氣霧劑和噴霧劑生物利用度（BA）及生物等效性(BE)研究的工業指導原則草案” Bioavailability and bioequivalence studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action 。該指導原則草案對局部起作用的鼻腔吸入用溶液劑ANDA藥品（包括氣霧劑和噴霧劑）的BE研究推薦：（1）所研發的藥品應與已上市藥品制劑質（Q1）、量（Q2）壹致；（2）其包裝及密閉系統應與已上市藥品具有可比性；（3）以體外試驗來證明與已上市藥品有等效行為。
針對如何進行局部起作用的鼻腔吸入用混懸劑ANDA藥品（包括氣霧劑和噴霧劑）的BA及BE研究做如下建議：在所研發的藥品與已上市藥品制劑Q1、Q2壹致，且其包裝及密閉系統與已上市藥品具有可比性的前提下，（1）如果可以進行藥物/藥物成分血藥濃度檢測，則以體外試驗＋驗證局部作用的臨床試驗＋以BA方法進行的BE研究三種方法證明與已上市藥品生物等效；（2）如果無法檢測藥物/藥物成分的血藥濃度，則以體外試驗＋驗證局部作用的臨床試驗＋以藥效學方法或驗證全身作用的臨床試驗等方法進行的BE研究三種方法證明與已上市藥品生物等效。其中體外試驗推薦進行以下7種方法：（1）檢測每撳主藥含量；（2）以激光衍射方法檢測霧滴大小分布；（3）用階式撞擊取樣器檢測霧粒/霧滴大小分布；（4）用顯微鏡檢測霧粒大小分布；（5）觀測噴霧模式；（6）觀測噴霧幾何學；（7）進行填充和再填充試驗。
該指導原則草案對局部起作用的鼻腔吸入用溶液劑和混懸劑ANDA藥品有不同的要求。溶液劑是指藥物溶解於適宜溶劑中制成的澄清的液體制劑。美國FDA認為對該類藥品僅要求控制其Q1、Q2、包裝及密閉系統和進行體外試驗可基本保證其局部和系統吸收與已上市藥品相同。
混懸劑是指難溶性固體藥物分散在液體介質中制成的液體制劑。上述指導原則草案針對鼻腔吸入用混懸劑的BA及BE研究要求較高，建議進行體外試驗和體內試驗，而體內試驗建議證明無論局部作用還是全身作用（吸收）均與已上市藥品生物等效。美國FDA對該類藥品提出以上建議主要是基於下述考慮：（1）由於混懸劑制備成氣霧劑或噴霧劑後，霧粒大小分布是影響藥物吸收速率和程度的重要因素，目前尚無體外試驗方法能充分描述氣霧劑或噴霧劑霧粒大小分布的特征，因此需要體內試驗來進行生物等效性驗證；（2）局部起作用的鼻腔氣霧劑和噴霧劑的BA及BE研究較為復雜：該類藥物不僅有局部吸收，還可有系統吸收；系統吸收可由粘膜局部吸收入血，也可由胃腸道消化吸收入血；局部吸收及系統吸收的藥物可能***同影響其局部療效，血中藥物濃度並不與局部藥效作用壹致；由於系統吸收可能造成全身作用。因此，該類藥品的BA及BE研究應考慮局部及系統吸收兩方面因素。
目前，我國法規僅對化學藥品註冊分類6品種的***性問題有詳細要求，對如局部起作用的吸入用混懸劑等特殊品種要求較少。在《中國藥典2000年版》二部附錄X H及《中國藥典2005年版附錄增修訂內容匯編》附錄X H中提到的“吸入氣霧劑、吸入粉霧劑、吸入噴霧劑的霧粒（滴）分布測定法”測定的霧粒（滴）分布為其空氣動力學霧粒（滴）直徑小於壹定大小的藥物占每劑藥物含量的比例，僅為藥物在有效部位沈積量的模擬測定，尚不能充分描述氣霧劑或噴霧劑霧粒大小分布的特征。
綜上所述，參考美國FDA針對局部起作用的鼻腔氣霧劑和噴霧劑BA及BE研究的要求，結合我國目前藥品研發現狀、法規要求及技術評價等因素綜合考慮，局部起作用的吸入用混懸劑已有國家標準品種如僅進行體外試驗證尚不能充分證明與已上市品種的生物等效。為保證臨床用藥安全有效，該類品種在藥學方面與已上市藥品具有可比性的前提下，還需進行體內試驗BE/臨床研究來證實其與已上市藥品生物等效。
註：本文提到的吸入用氣霧劑/噴霧劑均指定量吸入劑（metered-dose inhalers, MDI）.