吉姆-帕森斯（Jim Parsons）飾演謝爾頓-庫珀（Sheldon Cooper）博士--謝爾頓是壹位來自東德克薩斯州的理論物理學家，從小就是壹個神童。五年級畢業後，他 11 歲就上了大學。他擁有壹個碩士學位、兩個博士學位，智商高達187。他做事循規蹈矩，通常難以理解諷刺、挖苦和幽默，而且壹點也不謙虛。但事實上，他內心善良淳樸，有時看似重視友情，實則故意折磨朋友。這讓人又愛又怕。但這些性格特點卻成為這個人物和壹些故事的主要笑點。謝爾頓與倫納德-霍夫斯塔德是室友。
Kaley Cuoco 飾 Penny - 她是謝爾頓和萊納德的朋友，住在他們對面。她在當地的芝士蛋糕工坊（壹家連鎖餐廳）做服務員，夢想成為壹名演員。在主要人物中，她是唯壹壹個沒有被提及姓氏的人。她在內布拉斯加州的壹個農場長大，通常對書呆子鄰居感興趣的事情視而不見。她經常與謝爾頓爭吵，互相咆哮，以達到喜劇效果。
Simon Helberg 飾 Howard Wolowitz，工程碩士。- 他是壹名工程師，和媽媽住在壹起；他們都是猶太人。與謝爾頓、萊納德和拉傑不同，霍華德沒有博士學位，但他喜歡指出自己在麻省理工學院獲得了工程碩士學位。他喜歡和異性搭訕，並以自己受女性歡迎而自豪。相比之下，佩妮卻很少回應他的追求。不過，他以前也曾在其他女性面前得逞過。
Kunal Nayyar 飾 Rajesh Koothrappali 博士 - Rajesh 是壹位來自印度的粒子天體物理學家，在加州理工學院工作。平時，他非常害羞，無法在女性面前說話。由於劇中的場景通常以佩妮為主角，他的語言障礙常常讓其他角色看不到他，以至於忘記了他的存在。只有酒精和試驗性藥物才能暫時緩解他的害羞。不過，在壹個場景中，他只是向佩妮道歉，卻沒有得到任何幫助。在另壹個火車旅行場景中，他在 "無酒精啤酒 "的幫助下與客座明星 Summer Clau 愉快地交談。他對種族歧視很敏感，對自己的異國魅力很自信。他的父母出現在鏡頭前，目前還沒有透露姓名。他的父親是壹名婦科醫生，開著壹輛賓利。當他聲稱自己出生在印度的壹個貧困家庭時，這些事實經常被提及。在第三季中，他因被學校解聘而面臨簽證到期的危機，不得不轉而為謝爾頓工作。
Sara Gilbert 飾 Leslie Winkle 博士（從第壹季開始客串）--她是壹位實驗物理學家，偶爾會在劇集中與 Howard 或 Leonard 共度良宵。她的智商應該和謝爾頓差不多，但她和謝爾頓相處得不是很好，經常嘲笑他。在第二季中，她曾壹度成為主要角色，但編劇發現很難在每壹集中都為她設置豐富的情節，於是又讓她回歸客串角色。