商品名稱意美?（EMEND?）
通用名稱阿瑞匹坦膠囊
英文名稱Aprepitant Capsules
漢語拼音Aruipitan Jiaonang
主要成分阿瑞匹坦
規格（1）80mg；（2）125mg
劑型口服膠囊
包裝鋁塑板包裝。
貯藏30℃以下原包裝保存。。
有效期48個月
進口藥品註冊證號
80mg：H20130543
125mg：H20130544
80mg和125mg：H20130545
生產企業
公司名稱：Merck Sharp & Dohme Australia Pty Ltd
地址：54-68 Ferndell Street, South Granville, NSW 2142, Australia
生產廠名稱：Merck Sharp & Dohme Corp.
地址：770 Sumneytown Pike， West Point, Pennsylvania 19486, USA
包裝廠名稱：Merck Sharp & Dohme Australia Pty Ltd
地址：54-68 Ferndell Street, South Granville, NSW 2142, Australia
成分
本品主要成分為阿瑞匹坦
化學名稱：5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二 (三氟甲基) 苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
化學結構式：
分子式：C23H21F7N4O3
分子量：534.43
性狀
本品為硬膠囊，內容物為類白色小丸。
80mg：白色不透明硬膠囊，印有‘461’和‘80mg’的字樣。
125mg：不透明硬膠囊，白色囊身和粉色囊帽，印有‘462’和‘125mg’的字樣。 本品的劑型為口服膠囊。
在阿瑞匹坦膠囊與壹種糖皮質激素和壹種5-HT3拮抗劑聯合治療方案中，本品給藥3天。在開始治療前需仔細閱讀5-HT3拮抗劑的說明書。本品的推薦劑量是在化療前1小時口服125mg（第1天），在第2和第3天早晨每天壹次口服80mg。
在壹項在中國開展的臨床研究中，使用了以下治療方案預防高度致吐性抗腫瘤化療導致的惡心和嘔吐:第1天 第2天 第3天 第4天 阿瑞匹坦* 口服125 mg 口服80 mg 口服 80 mg 無 地塞米松** 口服6 mg 口服3.75 mg 口服3.75 mg 口服3.75 mg 格拉司瓊? 靜脈輸註3 mg 無 無 無 *在第1天化療前1小時以及第2天和第3天早晨口服阿瑞匹坦。
**在第1天化療前30分鐘以及第2-4天的早晨服用地塞米松，服用劑量根據藥物相互作用確定。
在第1天化療前30分鐘使用格拉司瓊。壹般信息
關於本品與糖皮質激素聯合應用時的其它信息參見“藥物相互作用”。
聯合使用的止吐劑可參見其說明書。
本品可以與食物同時服用，也可以不與食物同時服用。
不同年齡、性別、種族及身體質量指數（BMI）的患者不需要調整藥物的劑量。
重度腎功能不全的患者（肌酐清除率<30ml/min）和進行血液透析的終末期腎病患者均不需要調整本品的給藥劑量。
輕、中度肝功能不全（Child-Pugh分級評分5－9分）的患者不需要調整本品的給藥劑量。目前尚沒有重度肝功能不全（Child-Pugh分級評分>9分）的患者使用本品的臨床研究資料。 禁用於對本品中任何成分過敏者。
本品不應與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑、西沙比利同時使用。阿瑞匹坦可對細胞色素P450的同功酶3A4（CYP3A4）產生劑量依賴性抑制，而使這些藥物的血藥濃度升高，從而有可能引起嚴重的或危及生命的不良反應（見“藥物相互作用”）。 本品是壹種劑量依賴性CYP3A4抑制劑，在主要通過CYP3A4代謝的藥物的患者中聯用時必須慎用；某些化療藥物是通過CYP3A4代謝的（參見藥物相互作用）。阿瑞匹坦125mg/80mg療法對CYP3A4的中度抑制作用可使這些同時服用藥物的血藥濃度升高（參見“藥物相互作用”）。
本品與華法林同時使用時，可導致凝血酶原時間的國際標準化比率（INR）明顯降低。需要長期服用華法林治療的患者，在每個化療周期開始使用本品的3天給藥方案後的兩周時間內，特別是在第7－10天，應該密切監測INR（見“藥物相互作用”）。
在本品服藥期間和服藥後28天內，可使性激素避孕藥的療效減低。因此，在使用本品治療期間和在本品最後壹次給藥後的1個月內，應該選擇其他避孕措施或使用補救方法進行避孕（見“藥物相互作用”）。
孕婦及哺乳期婦女用藥
尚未在孕婦中進行充分和對照良好的研究。只有當對母親和胎兒的潛在收益超過潛在風險時，才可在妊娠期間使用阿瑞匹坦。
阿瑞匹坦可以分泌到大鼠的乳汁中。尚不清楚本品是否可以分泌到人的乳汁中。由於許多藥物可分泌到人乳汁中，並且本品對接受哺乳的嬰兒可能產生的不良反應，因此，必須根據藥物對母親的重要性決定是否停止哺乳或停止藥物治療。
兒童用藥
在兒童中使用本品的安全性和有效性尚未確定。
老年用藥
在臨床研究中，老年人（年齡?65歲）使用本品的安全性和有效性與較年輕患者（<65歲）相當。因此，老年患者使用本品無需調整劑量。 阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、較輕至中度（劑量依賴性）抑制劑和誘導劑。阿瑞匹坦也是CYP2C9誘導劑。
藥物相互作用數據均來自國外研究。在壹項國內臨床研究中觀察到中國患者的阿瑞匹坦暴露水平較高。必須慎重監測臨床相關的藥物相互作用。
阿瑞匹坦對其它藥物的藥代動力學的影響
作為CYP3A4的中度（125mg/80mg）抑制劑，阿瑞匹坦可增加通過CYP3A4代謝的口服藥物的血漿濃度。阿瑞匹坦（125mg/80mg）也可增加通過CYP3A4代謝的靜脈用藥物的血漿濃度，但相對口服藥物程度較小。
本品不得與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑、或西沙必利聯合使用。阿瑞匹坦對CYP3A4的劑量依賴性抑制作用可導致這些藥物的血漿濃度升高，可能導致嚴重的或危及生命的反應（參見“禁忌”）。
研究表明，阿瑞匹坦可誘導通過CYP2C9代謝的S（-）華法林和甲苯磺丁脲的代謝。本品與這些藥物和其它已知的通過CYP2C9代謝的藥物如苯妥英聯合使用時，可導致這些藥物的血藥濃度降低。
本品與P-糖蛋白轉運蛋白的底物類藥物之間沒有相互作用，原因是在臨床藥物相互作用研究中，本品與地高辛之間未顯示有相互作用。
5-HT3拮抗劑：在臨床藥物相互作用研究中，阿瑞匹坦對昂丹司瓊、格拉司瓊或羥基多拉司瓊（多拉司瓊的活性代謝產物）的藥代動力學的影響沒有臨床意義。
糖皮質激素：
地塞米松：阿瑞匹坦125mg與第1天口服地塞米松20mg聯合治療以及本品每日80mg與第2至第5天口服地塞米松8mg聯合治療，可導致CYP3A4底物地塞米松在第1天和第5天的AUC增加2.2倍。因此，如果與阿瑞匹坦（125mg/80mg療法）聯合使用，地塞米松的常規口服劑量應減少約50%，使地塞米松的暴露水平與未使用本品時的暴露水平相似。在關於阿瑞匹坦預防化療誘導的惡心和嘔吐的臨床研究中，地塞米松的每日劑量大約減少50%（參見”用法用量“）。
甲基潑尼松龍：第1天口服阿瑞匹坦125mg，第2至第3天口服每日80mg，可使CYP3A4底物甲基潑尼松龍在第1天和第3天的AUC分別增加1.3倍和2.5倍，其中甲基潑尼松龍的給藥方案為第1天給予125mg，靜脈輸註，第2天和第3天口服40mg。因此，與阿瑞匹坦（125mg/80mg療法）聯合使用時，甲基潑尼松龍的常規靜脈輸註劑量必須減少約25%，而口服甲基潑尼松龍的常規劑量應減少約50%，使甲基潑尼松龍的暴露水平與未使用阿瑞匹坦時的暴露水平相似。
化療藥物：在臨床研究中，聯合使用阿瑞匹坦（125mg/80mg療法）和以下主要或部分通過CYP3A4代謝的化療藥物：依托泊苷、長春瑞濱、多烯紫杉醇和紫杉醇，無需根據潛在的藥物相互作用對這些藥物的劑量進行調整。
在國內臨床研究中，接受CYP3A4底物長春花堿和長春新堿的患者數量少，故與這些藥物相互作用信息有限。鑒於國內臨床研究觀察到中國患者的阿瑞匹坦暴露水平較高，必須特別註意監測接受長春花堿和長春新堿或其它通過CYP3A4代謝的化療藥物的患者安全。
多西他賽：在壹項單獨的藥代動力學研究中，阿瑞匹坦（125mg/80mg療法）未對多西他賽的藥代動力學產生影響。
長春瑞濱：在壹項單獨的藥代動力學研究中，阿瑞匹坦（125mg/80mg療法）未對長春瑞濱的藥代動力學產生影響。
華法林：在穩定接受長期華法林治療的健康受試者中，在第1天單次口服阿瑞匹坦125mg，在第2天和第3天口服每日80mg。盡管阿瑞匹坦對第3天測定的R（+）或S（-）華法林的血漿AUC沒有影響，但在阿瑞匹坦治療結束後5天內，S（-）華法林（CYP2C9底物）的谷濃度下降34%，而凝血酶原時間（報告為國際標準化比值或INR）縮短14%。因此，在接受長期華法林治療的患者中，在每個化療周期的為期3天的阿瑞匹坦治療後，必須在2周時間內對凝血酶原時間（INR）進行密切監測，尤其是7至10天內。
甲苯磺丁脲：第1天口服阿瑞匹坦125mg，第2天和第3天口服每日80mg，而在為期3天的阿瑞匹坦治療前和第4、8和15天單次口服甲苯磺丁脲500mg後，甲苯磺丁脲（CYP2C9底物）在第4天、第8天和第15天的AUC分別降低23%、28%和15%。
口服避孕藥：聯合使用阿瑞匹坦100mg膠囊，每日壹次，為期14天與含35ug炔雌醇和1mg炔諾酮的口服避孕藥可使炔雌醇的AUC降低43%，炔諾酮的AUC降低8%。
在另壹項研究中，在第1至21天口服含炔雌醇和炔諾酮的口服避孕藥，每日壹次，在第8天口服阿瑞匹坦125mg，第9天和第10天口服阿瑞匹坦每日80mg，在第8天給予昂丹司瓊32mg靜脈輸註並單次口服地塞米松12mg，第9、10和11天口服地塞米松每日8mg。在這項研究中，炔雌醇在第10天的AUC下降19%，而在第9至21天，炔雌醇的谷濃度下降64%。盡管阿瑞匹坦對於第10天的炔諾酮AUC沒有影響，但在第9至21天，炔諾酮的谷濃度下降60%。
在阿瑞匹坦治療期間和治療後28天內，激素類避孕藥的有效性下降。在阿瑞匹坦治療期間和最後壹次阿瑞匹坦治療後1個月內，應使用備選或備份避孕方法。
咪達唑侖：在第1天口服阿瑞匹坦125mg，第2至5天口服每日80mg，並在第1天和第5天單次口服咪達唑侖2mg後，阿瑞匹坦可使敏感的CYP3A4底物咪達唑侖在第1天和第5天的AUC分別增加2.3倍和3.3倍。聯合使用阿瑞匹坦（125mg/80mg）與這些藥物時，必須考慮到咪達唑侖或其它通過CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物（阿普唑侖、三唑侖）的血藥濃度升高的潛在影響。
在另壹項關於咪達唑侖，靜脈輸註的研究中，在第1天口服阿瑞匹坦125mg，第2天和第3天口服阿瑞匹坦每日80mg，在為期3天的阿瑞匹坦治療前以及阿瑞匹坦治療第4、8和15天給予咪達唑侖2mg，靜脈輸註。與第1至3天的阿瑞匹坦治療期相比，本品可使咪達唑侖在第4天的AUC升高25%，而使咪達唑侖在第8天的AUC下降19%。這些效應不存在重要的臨床意義。咪達唑侖在第15天的AUC與基線期的觀察結果相似。
還完成了壹項關於靜脈給藥的咪達唑侖和阿瑞匹坦的研究。在單次口服阿瑞匹坦125mg後1小時給予咪達唑侖2mg，靜脈輸註。咪達唑侖的血漿AUC增加1.5倍。這壹效應無重要的臨床意義。 尚未獲得本品過量用藥的特定信息。健康受試者單次口服最大劑量為600mg的阿瑞匹坦通常具有良好的耐受性。在參加非CINV研究的患者中，阿瑞匹坦375mg，每日壹次，最長為期42天基本上具有良好的耐受性。在33名癌癥患者中，在第1天單次口服375mg阿瑞匹坦和在第2至5天口服250mg，每日壹次，基本上具有良好的耐受性。
1名接受1440mg阿瑞匹坦治療的患者出現了困倦和頭痛的癥狀。
如果發生過量用藥，必須停止本品治療，並采取壹般支持性治療和監測。由於阿瑞匹坦具有止吐活性，因此采用藥物誘導嘔吐的措施對阿瑞匹坦可能無效。
阿瑞匹坦無法通過血液透析清除。 藥理作用
阿瑞匹坦是人P物質神經激肽1（NK1）受體的選擇性高親合力拮抗劑。對其他現有治療化療引起惡心嘔吐（CINV）和術後惡心嘔吐（PONV）的藥物的作用靶點5-羥色胺受體3（5-HT3）、多巴胺受體和糖皮質激素受體的親和力低或無親和力。
臨床前研究表明，NK1受體拮抗劑可抑制細胞毒化療藥物如順鉑，引起的嘔吐。阿瑞匹坦的臨床前和人體正電子發射斷面成像（PET）研究顯示，阿瑞匹坦可透過血腦屏障，占領腦內NK1受體。阿瑞匹坦可抑制順鉑引起的急性期和延遲期嘔吐，並增強5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊和糖皮質激素地塞米松對順鉑引起的嘔吐的止吐活性。
毒理研究
大鼠連續6個月經口給予阿瑞匹坦的重復給藥毒性試驗中，給藥劑量達最大可行劑量1000mg/kg、每日兩次（雌鼠和雄鼠的全身暴露水平分別近似或低於成人劑量的全身暴露水平），可導致肝臟重量增加伴隨肝細胞肥大、甲狀腺重量增加伴隨甲狀腺濾泡細胞肥大和/或增生和垂體細胞空泡形成。該結果是大鼠中肝臟CYP酶誘導產生的種屬特異性結果，這些病理變化在給予其它與阿瑞匹坦結構和藥理作用不同的肝臟CYP酶誘導物的大鼠中同樣可以觀察到。
犬連續9個月經口給予阿瑞匹坦的重復給藥毒性試驗中，在?5mg/kg每日兩次的劑量下（全身暴露水平大於或等於成人劑量全身暴露水平的13倍），毒性表現為血清堿性磷酸酶活性略微升高和白蛋白/球蛋白比值下降；在?25mg/kg每日兩次的劑量下（全身暴露水平為成人劑量全身暴露水平的31倍），可觀察到體重增加幅度顯著減少、睪丸退變和前列腺萎縮；在500mg/kg每日兩次的劑量下（全身暴露水平為成人劑量全身暴露水平的70倍），可觀察到肝臟重量略微增加，但無組織學相關性。犬連續1年每日給予阿瑞匹坦32mg/kg（全身暴露水平為成人劑量全身暴露水平的6倍），未觀察到毒性。
遺傳毒性：阿瑞匹坦Ames試驗、人類淋巴母細胞（TK6）基因突變試驗、大鼠肝細胞DNA斷裂試驗、中國倉鼠卵巢細胞（CHO）細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：阿瑞匹坦最大可行劑量1000mg/kg、每日兩次，對雌雄大鼠生育力或生殖行為未見影響，雄性大鼠該劑量下的暴露量低於人推薦劑量下的暴露量，雌性大鼠的暴露量相當於人的1.6倍。
妊娠大鼠和兔經口給予阿瑞匹坦，劑量分別高達1000mg/kg、每日兩次和每日25mg/kg（暴露量分別相當於人推薦劑量時暴露量的1.6倍和1.4倍），未見對胎仔的損傷；在這些劑量下，阿瑞匹坦可轉運到大鼠和兔胎盤中。在大鼠和兔中，胎仔血漿中的阿瑞匹坦濃度約為母體血漿阿瑞匹坦濃度的27%和56%。
哺乳期大鼠給予阿瑞匹坦1000mg/kg、每日兩次，乳汁中可觀察到較高濃度的阿瑞匹坦。在這個劑量下，乳汁藥物平均濃度為血漿藥物平均濃度的90%。
致癌性：在SD大鼠和CD-1小鼠中進行了為期2年的致癌性試驗。大鼠給藥劑量為0.05-1000mg/kg、每日2次，最高劑量下的暴露量約為人推薦劑量125mg/天時暴露量的0.7-1.6倍。雄性大鼠在5-1000mg/kg、每日2次劑量下甲狀腺濾泡細胞腺瘤和甲狀腺濾泡細胞癌發生率增加。雌性大鼠在5-1000mg/kg、每日2次劑量下肝細胞腺瘤、125-1000mg/kg、每日2次劑量下肝細胞癌與甲狀腺濾泡細胞腺瘤發生率增加。
小鼠給藥劑量為2.5-2000mg/kg/天，最高劑量下的暴露量約為人推薦劑量時暴露量的2.8-3.6倍。雄性小鼠在劑量為125-500mg/kg可見皮膚纖維肉瘤。 吸收
阿瑞匹坦的平均絕對口服生物利用度約為60%至65%，阿瑞匹坦在大約4小時（Tmax）可達到平均峰血漿濃度（Cmax）。與標準早餐同服阿瑞匹坦膠囊，對於阿瑞匹坦的生物利用度不存在有臨床意義的影響。
在臨床劑量範圍內，阿瑞匹坦的藥代動力學為非線性。在健康年輕成人中，在餐後單次口服80mg至125mg劑量後，AUC0-?的增加程度比劑量的增加程度大26%。
在第1天單次口服125mg阿瑞匹坦，第2天和第3天口服80mg，每日壹次後，第1天和第3天的AUC0-24hr分別約為19.5μg·hr/mL和20.1μg·hr/mL。第1天和第3天的Cmax分別為1.5μg/mL和1.4mcg/mL，並在大約4小時（Tmax）內達到。
健康中國青年受試者接受阿瑞匹坦125mg單次口服劑量（第1天）或者阿瑞匹坦3天治療方案（包括第1天125mg單次口服以及第2-3天80mg單次口服），阿瑞匹坦的中位Tmax約為用藥後5小時，第1天和第3天時AUC0-24hr分別約為48μg·hr/mL和67.1μg·hr/mL。第1天和第3天時，約4小時（Tmax）達到的Cmax值，分別為3.3μg/mL和4.3μg/mL。
分布
阿瑞匹坦與血漿蛋白的結合率大於95%。在人體中，穩態表觀分布容積（Vdss）的幾何平均值約為66L。
阿瑞匹坦可穿透大鼠胎盤，並可穿透大鼠和雪貂的血腦屏障。在人體中進行的PET研究提示，阿瑞匹坦可穿透血腦屏障（參見“藥理毒理”，作用機制）。
代謝
阿瑞匹坦可進行廣泛的代謝。在健康年輕成人中，單次口服300mg[14C]-阿瑞匹坦後72小時內，阿瑞匹坦大約占血漿放射性標記物的24%，表明血漿中存在大量代謝產物。在人類血漿中發現了7種阿瑞匹坦代謝產物，它們僅有微弱的活性。阿瑞匹坦的代謝作用主要通過嗎啉環和側鏈上的氧化作用發生。使用人類肝臟微粒體的體外研究提示，阿瑞匹坦主要通過CYP3A4代謝，少數通過CYP1A2和CYP2C19代謝，而CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1對其無代謝作用。
清除
阿瑞匹坦主要通過代謝進行清除；阿瑞匹坦無法通過腎臟排泄。在健康受試者中單次口服300mg[14C]-阿瑞匹坦後，尿液和糞便中分別回收5%和86%的放射性標記物。
阿瑞匹坦的表觀血漿清除率約為60至84mL/min。表觀終末半衰期約為9至13小時。
患者中的特征
性別
單次口服阿瑞匹坦後，阿瑞匹坦在女性中的AUC0-24hr和Cmax比男性分別高9%和17%。阿瑞匹坦在女性中的半衰期比男性短大約25%，而在男性和女性中的Tmax相似。這些差異無臨床意義。無需根據性別對本品進行劑量調整。
老年人
老年人（?65歲）在第1天單次口服125mg阿瑞匹坦，第2至5天口服80mg阿瑞匹坦每日壹次後，阿瑞匹坦在第1天和第5天的AUC0-24hr分別比年輕成人升高21%和36%；第1天和第5天的Cmax分別比年輕成人高10%和24%。這些差異無臨床意義。在老年患者中，無需對本品進行劑量調整。
兒童
尚未在年齡小於18歲的患者中對本品的藥代動力學進行評估。
人種
單次口服本品後，西班牙人的AUC0-24hr大約比高加索人和黑人高27%和31%。西班牙人的Cmax比高加索人和黑人高19%和29%。單次口服本品後，亞洲人的AUC0-24hr和Cmax分別比高加索人高74%和47%。中國人的藥物暴露水平AUC0-24hr和Cmax高於非中國受試者，這些差異無重要臨床意義，進壹步的藥代比價研究正在進行中。目前不推薦根據人種對本品進行劑量調整。
身體質量指數（BMI）
身體質量指數對阿瑞匹坦的藥代動力學沒有臨床顯著性影響。
肝功能不全
本品在輕度至中度肝功能不全患者中具有良好的耐受性。在輕度肝功能不全患者（Child-Pugh評分為5至6）中，第1天單次口服125mg阿瑞匹坦，第2天和第3天口服80mg每日壹次後，阿瑞匹坦在第1天和第3天的AUC0-24hr分別比接受相同療法的健康受試者低11%和36%。在中度肝功能不全患者（Child-Pugh評分為7至9）中，阿瑞匹坦在第1天和第3天的AUC0-24hr分別比接受相同療法的健康受試者高10%和18%。AUC0-24hr的這些差異無臨床意義；因此，在輕度至中度肝功能不全患者中，無需對本品進行劑量調整。
尚未獲得重度肝功能不全患者（Child-Pugh評分大於9）中的臨床或藥代動力學數據。
腎功能不全
在重度腎功能不全患者（CrCl小於30mL/min）和需要接受血液透析的終末期腎病（ESRD）患者中，單次口服了240mg阿瑞匹坦。
在重度腎功能不全患者中，體內所有阿瑞匹坦（結合了蛋白的和未結合蛋白的）的AUC0-?和Cmax與健康受試者相比分別下降21%和32%。在接受血液透析的終末期腎病患者中，體內所有阿瑞匹坦的AUC0-?和Cmax分別下降42%和32%。由於在腎病患者中，阿瑞匹坦的蛋白結合率僅有中度下降，因此在腎功能不全患者中，具有藥理學活性的非蛋白結合藥物的AUC與健康受試者相比未受到顯著影響。在給藥後4或48小時進行的血液透析對阿瑞匹坦的藥代動力學不存在顯著的影響；只有不到0.2%的劑量在透析液中回收。
在重度腎功能不全患者或接受血液透析的終末期腎病患者中，無需對本品進行劑量調整。