難溶性藥物在水中溶解度較差，在非極性溶劑中有壹定的溶解度，因此要盡量尋找合適的基質來溶解難溶性藥物。這些基質主要是油溶性基質，如高級脂肪醇。通常首先要分析藥物在不同基質中的溶解度，這是開發膏霜的壹項重要任務。了解藥物的溶解度後，再決定選擇何種基質。曾經有壹種仿制國外市場的膏霜，其主藥是不溶性的，在制備過程中，有的研制者先找壹種合適的基質溶解主藥，然後將兩相混合；而有的則將主藥細粉直接加入已制成膏霜的基質中。顯然，後者沒有充分考察主藥在不同基質中的溶解度，主藥在基質中分布不均勻，制成的乳劑在臨床療效和安全性上會有壹定差距。
有時，不溶性藥物在基質中的溶解度並不理想，達不到規定的要求，這時可以采用混合基質，特別是加入合適的表面活性劑時，往往能大大提高藥物的溶解度。這是壹種經常采用的增溶難溶性藥物的方法。例如，壹種藥物可溶於十六烷醇，微溶於中鏈脂肪酸甘油三酯，當這兩種基質混合後，藥物在混合溶劑中的溶解度就會增加，穩定性也會提高。
當然，調整 pH 值使藥物溶於基質也是壹種使藥物溶解的方法。通過調節 pH 值，讓藥物溶解在其中壹相中，然後將兩相混合，使藥物均勻分布。但這種情況在難溶藥物中較少使用。
2.將藥物溶解在少量有機溶劑中，然後與基質混合。
有時確實很難找到合適的可溶性藥物基質，這時，可先將難溶性藥物溶解在溶劑中，然後加入基質中。這種方法有利於藥物在基質中均勻分布，提高藥效。尤其是部分劑量較小的藥物，采用這種方法有利於藥物混合均勻。以前常用的溶劑二甲亞碸是藥物溶解度較大的溶劑，但由於二甲亞碸有特殊氣味，現在已較少使用，改用其他溶劑。如激素類藥物制成膏劑後，由於有些激素類藥物不溶於水，可將其溶於二甲亞碸中，然後加入基質中，有利於小劑量藥物的均勻分散，有利於藥物在基質中的釋放和滲透，從而提高藥效。由於二甲亞碸有特殊氣味，現改用丙二醇，考慮到激素類藥物在丙二醇中溶解度小，所以要選擇合適的乳化劑，制成壹定濃度的乳膏，以提高療效。3、將藥物研磨成細粉，懸浮於合適的溶劑中，然後加入基質中。
如果藥物在基質中的溶解度達不到要求，又很難找到合適的溶劑溶解藥物，則可將藥物懸浮在合適的溶劑中，然後與基質混合，制備膏劑。這種方法可以確保藥物均勻地分散在基質中。
4.將藥物研磨成細粉，加入基質中。
可將藥物研磨成細粉，壹般細粉需通過 9 號篩，然後加入基質中。可以先將藥物與少量基質混合研磨，這樣可以防止藥物顆粒過粗。為了保證膏方的臨床療效，確保制劑質量穩定，壹般應在制劑中測定藥物的粒度和粒度分布，必要時將其限量訂入標準中。
雖然此法也是膏方的制備方法之壹，但是，從藥物的穩定性、藥物發揮臨床療效和臨床用藥的安全性等方面考慮，膏方的制備方法仍有壹定的局限性。因此，對於有國家標準的藥品，應分析上市藥品的制備特點，分析其粒度和粒度分布，在找不到合適基質的情況下，應采用該工藝方法。否則，直接采用該工藝方法，依據不足。
5.特殊藥物應采用特殊方法添加。
具有特殊性質的藥物，如半固體粘性藥物，可直接與基質混合，必要時可用等量遞增法加入藥物，混合均勻。
具有揮發性的藥物應在較低的溫度下加入，以防止藥物揮發損失。
此外，選擇的條件應確保藥物具有壹定的穩定性。如果藥物對熱敏感，則應避免藥物在高溫下存在；如果藥物在特定溶劑中不穩定，則不應使用該溶劑溶解或懸浮藥物。
考慮到膏劑通常作用於局部，處方中添加滲透促進劑必須慎重，要特別註意因添加滲透促進劑而增加藥物吸收的安全隱患，因此，壹方面要充分考慮是否有必要添加滲透促進劑，如非必須，建議盡量不要添加；另壹方面，如果有必要加入滲透促進劑，可以根據同品種不同劑型加入。另壹方面，如果有必要加入滲透促進劑，要根據同壹品種的不同劑型，分析加入滲透促進劑的安全性。例如，藥物的給藥途徑是口服還是註射；藥物的劑量是多少；藥物的吸收情況等。如果沒有足夠的信息給出合理的安全性評估，建議不要添加滲透促進劑。