調脂藥的作用機制是什麽？

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調脂藥的作用機制是什麽？謝謝

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調脂藥的作用機制是什麽？

調脂藥的分類：①主要降甘油三酯：氯貝特（安妥明）、非諾貝特、煙酸。主要降膽固醇類：膽甾胺、亞油酸。

脂類由膽固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）為核心，膽固醇（Ch）和磷脂（PL）為外層球形顆粒組成。然後與載脂蛋白（apolipoproteins，apo）結合，形成可溶於血漿的脂蛋白，用於運輸和代謝。脂蛋白可分為食糜（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、中密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。任何血漿中 VLDL、IDL、LDL 和載脂蛋白 B 的濃度高於正常值，均為高脂蛋白血癥，易導致動脈粥樣硬化。近年來的研究表明，高密度脂蛋白和載脂蛋白A濃度低於正常水平也是動脈粥樣硬化的危險因素。

對於血漿脂質代謝紊亂，首先要調節飲食，多吃低熱量、低脂肪、低膽固醇的食物，加強體育鍛煉，克服吸煙等不良生活習慣。如果血脂仍不正常，則采用藥物治療。凡能使LDL、VLDL、TC（總膽固醇）、TG、載脂蛋白B降低，或使HDL、載脂蛋白A升高的藥物，均有抗動脈粥樣硬化作用。

膽汁-汗酸結合樹脂

科裏達林胺（降膽胺）和科裏達利多（降膽胺）是堿性陰離子交換樹脂，不溶於水，不易被消化酶破壞。

藥理作用可顯著降低血漿 TC 和 LDL-c（低密度脂蛋白膽固醇）濃度，並輕度增加 HDL 濃度。該類藥物口服不被消化道吸收，在腸道內與膽汁酸形成復合物隨糞便排出體外，故可阻斷膽汁酸的重吸收。膽汁酸在肝臟中的減少會促進膽固醇向膽汁酸的轉化，從而增加膽固醇向膽汁酸轉化的限速酶--7-α羥化酶的活化。膽汁酸也是腸道吸收膽固醇所必需的，樹脂與膽汁酸的復合也會影響膽固醇的吸收。上述影響會導致肝臟膽固醇水平下降，肝臟也會發生代償性變化：壹是肝細胞表面的低密度脂蛋白受體數量增加，從而促進血漿低密度脂蛋白向肝臟轉移，導致血漿低密度脂蛋白-c 和三氯乙酸濃度下降。另壹個變化是羥甲基戊二酰輔酶 A（HMG-Co A）還原酶（肝臟膽固醇合成的限速酶）的活性增加，導致肝臟膽固醇合成增加。因此，該類藥物與 HMG-CoA 還原酶抑制劑合用時，降脂效果會增強。

臨床應用於 IIa 型高脂血癥，4-7 天起效，2 周內達到最大療效，使血漿低密度脂蛋白和膽固醇濃度顯著降低。對於純合子（同基因）家族性高脂血癥，由於患者肝細胞表面缺乏低密度脂蛋白受體功能，這類藥物無效。

不良反應 常引起惡心、腹脹、便秘。長期應用可引起脂溶性維生素缺乏癥。由於以氯化物的形式使用，考來烯胺可引起高氯血癥。它還會阻礙噻嗪類藥物、香豆素類藥物、洋地黃類藥物的吸收，因此應在使用這類藥物前1小時或4小時後服用。

煙酸

煙酸是壹種廣譜調脂藥，對多種高脂血癥有效。

藥理作用 大劑量煙酸可使VLDL和TG濃度下降，1～4天內有效，血漿TG濃度可降低20%～50%，作用程度與原VLDL水平有關。5 至 7 天後，LDL-c 也會下降。與考來烯胺合用可增強降低 LDL-c 的效果。降脂效果可能與抑制脂肪組織脂肪分解和抑制肝臟 TG 酯化等因素有關。它能提高細胞中 cAMP 的濃度，具有抑制血小板和擴張血管的作用，還能提高 HDL-c 的濃度。

口服後體內過程迅速，服用 1 克，30 ~ 60 分鐘後可達到血藥濃度峰值。血漿 t1/2 為 45 分鐘。用量超過 3g，原形從尿中排泄增加。

臨床應用對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥均有效。也可用於心肌梗塞。

不良反應 有皮膚潮紅、瘙癢等不良反應，由前列腺素介導的皮膚血管擴張引起，服藥前30分鐘服用阿司匹林325mg可緩解。惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道***癥狀較為常見。大劑量可引起血糖升高。尿酸增高，肝功能異常。

苯氧乙酸類

氯貝特（clofibrate）又名安妥明，是最早應用的苯氧乙酸類衍生物，降脂效果明顯，但不良反應多且嚴重。新型苯氧乙酸類藥物具有強效、低毒的特點，包括吉非貝齊、苯紮貝特、非諾貝特、環丙貝特等。

藥理作用口服後，可明顯降低患者血漿中TG、VLDL、IDL含量，而HDL升高。對低密度脂蛋白的影響與患者血漿中的 TG 水平有關。它對單純高甘油三酯血癥患者的低密度脂蛋白沒有影響，但可使單純高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白降低 15%。此外，該類藥物還具有抗血小板聚集、抗凝和降低血漿黏度、增加纖溶酶活性的作用。

降低血漿TG、VLDL、IDL的作用與增加脂蛋白脂酶活性、促進TG代謝有關，也與減少VLDL在肝臟的合成和分泌有關。升高 HDL 的作用是降低 VLDL 的結果。當VLDL中的甘油三酯和HDL中的膽固醇酯正常交換時，VLDL的降低會使交換減弱，膽固醇酯保留在HDL中，從而使HDL升高。

口服後體內吸收過程迅速而完全，數小時達到血藥濃度峰值，水解後釋放出活性酸基，可與血漿蛋白結合。部分進入肝腸循環，主要以葡萄糖醛酸結合物的形式從腎臟排出。

臨床應用該類藥物可降低TG、VLDL和IDL，故臨床適用於Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高脂血癥。尤其對家族性Ⅲ型高脂血癥療效顯著。還可用於消退黃色瘤。對高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）降低的輕度高膽固醇血癥也有效。

不良反應苯氧乙酸的不良反應較輕。有胃腸道反應，如輕微腹痛、腹瀉和惡心。偶爾會出現皮疹、脫發、視力模糊和血液異常。

HMG-CoA還原酶抑制劑

HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶抑制劑最早是從黴菌培養物中提取的，有美伐他汀、左旋他汀，後來又有美伐他汀的羥化和甲基化衍生物、普伐他汀和塞伐他汀。美伐他汀療效弱，不良反應多，未用於臨床。

藥理作用可顯著降低血漿 TC 和 LDL-c。患者每天服用該類藥物10～40mg，血漿TC和LDL-c可降低20%～40%。若與膽酸結合樹脂合用，作用更強，還可使 VLDL 明顯下降，對 TG 的作用較弱，可使 HDL-c 上升。可抑制肝臟膽固醇合成的限速酶--HMG-CoA 還原酶的活性，從而阻斷 HMG-CoA 向甲基二羥戊酸的轉化，減少膽固醇在肝內的合成。由於肝內膽固醇含量減少，可解除對低密度脂蛋白受體基因的抑制，使低密度脂蛋白受體合成增加，從而導致血漿中的低密度脂蛋白和中密度脂蛋白被大量攝入肝臟，使血漿中的低密度脂蛋白-c和中密度脂蛋白-c減少，肝臟膽固醇減少使 VLDL 合成減少。降低 LDL-c 的效果以左伐他汀最強，普伐他汀最弱。

在體內，左司他汀和西伐他汀只有在口服後才會在肝臟中通過打開內酯環轉化為活性物質。血藥濃度在用藥後 1.3 至 2.4 小時達到峰值。原藥和代謝後的活性物質與血漿蛋白的結合率約為 95%。大部分藥物分布在肝臟，並隨膽汁排出體外。

臨床應用原發性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、Ⅲ型高脂蛋白血癥以及糖尿病和腎性高脂血癥的首選藥物。它不能降低雜合子家族性高膽固醇血癥患者的 LDL-c，但可降低 VLDL。

不良反應不良反應輕微。約10%的患者有輕微的胃腸道癥狀、頭痛或皮疹。少數患者會出現血清轉氨酶、堿性磷酸酶、肌酸磷酸激酶升高和肌肉酸痛。超高劑量的左司他汀可導致犬白內障，臨床使用中尚未發現，但應引起註意。