下表所列數據基於10項研究中收治的812例患者(包括493例卵巢癌和319例乳腺癌)的數據。在8個II期臨床試驗的275例紫杉醇患者中，使用的劑量為135至300mg/㎡持續24小時(其中4例使用G-CSF支持造血功能)。這是為了比較紫杉醇的兩種劑量(135或175mg/㎡)和兩種給藥方法(3小時或24小時)。另236例乳腺癌患者用紫杉醇135或175mg/㎡治療3小時。a .按最差療程分析b .所有患者均提前服藥c .滴註前3小時所見毒性反應無壹明顯受年齡影響。+嚴重事件定義為壹線卵巢癌聯合治療方案，至少具有III級毒性疾病特異性副作用:對於1084名患者，其安全性在III期壹線卵巢癌聯合治療研究中進行了評估，表10列出了重要副作用的發生情況。所有研究的安全性分析均基於所有療程(GOG-111研究為6個療程，合作研究多達9個療程)。a根據最差療程分析，B紫杉醇劑量mg/m2/輸註時間小時，C環磷酰胺(C)或順鉑(C)劑量mg/m2，Fisher準確性檢驗，Pe合作組研究，F合作組研究，G所有患者提前接受藥物治療，H在GOG-111研究中，神經毒性在周圍神經疾病中收集，但在合作組研究中。+嚴重事件被定義為至少三級毒性。N NC不包括二線卵巢癌的治療:對於紫杉醇單藥治療二線卵巢癌III期研究中的403名患者，下表列出了重要副作用的發生情況。a根據最差療程分析，b紫杉醇劑量mg/m2/輸註時間小時c所有患者提前接受藥物治療+嚴重事件定義為至少ⅲ級中毒性骨髓抑制，與劑量和劑量方案有關，其中劑量方案的影響更為突出。罕見和嚴重過敏反應(HSRs):僅發生在1%的患者和總療程的0.2%。嚴重過敏反應與劑量和給藥方案無明顯相關性。周圍神經疾病與劑量密切相關，但與劑量方案無關。乳腺癌的輔助治療:對於乳腺癌輔助治療的III期臨床研究，下表列出了365，438+0，265，438+0患者(總人群)的重要嚴重副作用的發生情況，並與325名患者(早期人群)壹起評估了他們用藥的安全性。在研究方案中，這組患者比其他患者受到更頻繁的監測。a根據最差療程分析，B嚴重事件定義為至少ⅲ級毒性c在給予患者的AC方案中，環磷酰胺600mg/m2，阿黴素劑量60mg/m2，75mg/m2，或90mg/m2 (G-CSF支持和環丙沙星預防)，每3周4次。e本研究未報道所有中性粒細胞減少性發熱F患者提前接受藥物治療，安全性數據收集自不同人群，因此總人群中副作用的實際發生率可能被低估。然而，因為安全性數據是跨不同方案統壹收集的，所以AC方案後紫杉醇的安全性可以與單獨AC方案進行比較。與單獨使用AC方案相比，接受AC方案後使用紫杉醇治療的患者更可能出現III/IV級感覺神經毒性、III/IV級肌痛/關節痛、III/IV級神經痛(5%比1%)、III/IV級流感樣癥狀(5%比3%)和III/IV級高血糖癥(3%)。在另外4個療程的紫杉醇治療中，有2例患者死亡(0.65438±0%)。在紫杉醇治療中，15%的患者出現IV級中性粒細胞減少癥，15%的患者出現II/III級感覺神經毒性，23%的患者出現II/III級肌痛，46%的患者出現脫發。與大劑量阿黴素聯用時，血液毒性、感染、粘膜炎、心血管事件等嚴重副作用的發生率會增加。初始化療失敗的乳腺癌:對於乳腺癌III期臨床研究中接受紫杉醇單藥治療的458例患者，下表列出了治療組(每組持續輸註3小時)重要副作用的發生率。a根據最差療程分析，b紫杉醇劑量mg/m2/輸註時間小時c所有患者提前接受藥物治療+嚴重事件定義為至少ⅲ級中毒性骨髓抑制和外周神經疾病為劑量限制性。劑量為135mg/㎡時出現嚴重過敏反應(HSR)。非小細胞肺癌聯合治療中的壹線藥物使用:該研究由東方癌癥合作組織(ECOG)進行。患者被隨機分為24小時輸註紫杉醇135 mg/m2聯合順鉑75 mg/m2，250 mg/m2紫杉醇24小時輸註聯合順鉑75 mg/m2和G-CSF支持，或75 mg/m2順鉑在第1天。下表列出了重要副作用的發生率。a根據最差療程，分析b紫杉醇的劑量mg/m2/輸註時間小時；順鉑劑量mg/m2c紫杉醇劑量mg/m2/輸註時間小時，G-CSF支持治療；順鉑劑量mg/m2在第1天和第2天靜脈內給予足葉乙甙(VP)劑量mg/m2。順鉑劑量mg/m2e Pf所有患者提前接受藥物治療+嚴重事件被定義為至少III級毒性。高劑量紫杉醇治療組(T250/c75)的毒性通常比低劑量紫杉醇治療組(T135/c75)更嚴重。與順鉑/足葉乙甙組相比，接受低劑量紫杉醇的患者有更多的關節痛/肌痛和更嚴重的中性粒細胞減少。本研究中未報告中性粒細胞減少性發熱。卡氏肉瘤:在接受兩種不同劑量紫杉醇單壹療法的85名患者中，重要副作用的發生頻率列於下表。a根據最差療程分析，b紫杉醇劑量mg/m2/輸註時間小時c所有患者提前接受藥物治療+嚴重事件被定義為至少ⅲ級毒性。從上表中可以發現，每三周施用壹次紫杉醇比每兩周施用壹次65，438+000 mg/m2的紫杉醇具有更顯著的毒性作用。特別是嚴重的中性粒細胞減少癥(76%比35%)、中性粒細胞減少癥發熱(55%比9%)和機會性感染(76%比35%)在前者的劑量和給藥方案中更常見。需要考慮的是，兩項研究的差異是由上述增加劑量和使用造血生長因子引起的。(見臨床研究壹章:艾滋病相關的卡氏肉瘤)。還應註意的是，在這些研究的85名患者中，26%接受了蛋白酶抑制劑治療，但蛋白酶抑制劑對紫杉醇代謝的影響尚未得到研究。除非另有說明，以下討論的是接受紫杉醇單藥治療的812例實體瘤患者的總體安全性數據。之前未接受過治療的卵巢癌或非小細胞肺癌患者接受紫杉醇聯合順鉑治療，或者乳腺癌患者接受阿黴素/環磷酰胺輔助治療後接受紫杉醇治療，毒性更為嚴重和頻繁，這些人群之間毒性的發生存在臨床顯著差異。上表列出了卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌的III期臨床研究和卡氏肉瘤的II期臨床研究中重要副作用的頻率和嚴重程度。此外，在上市後使用或其他臨床研究中也有罕見副作用的報道。在卵巢癌、乳腺癌、肺癌和肉瘤患者中，副作用發生的頻率和嚴重程度通常相似，但在艾滋病相關肉瘤患者中，造血系統毒性、感染和中性粒細胞減少性發熱發生的頻率和嚴重程度更高。這些患者需要相對較低的劑量強度，需要支持性治療(見臨床研究壹章:艾滋病相關肉瘤)。描述了僅在患有卡氏肉瘤的患者中發生或在這些患者中更嚴重的副作用，以及在該人群中具有臨床顯著差異的副作用。造血系統:骨髓抑制是紫杉醇的主要劑量限制性毒性。作為造血系統最重要的毒性，中性粒細胞減少具有劑量和時間依賴性，通常可以很快恢復。卵巢癌三期二線臨床研究中，患者接受紫杉醇輸註3小時。135mg/㎡/m2劑量組中，14%患者的中性粒細胞計數低於500/mm3，而175mg/㎡/m2劑量組的發生率為27%(P=0.05)。同樣在本研究中，持續24小時輸註引起的嚴重中性粒細胞減少的頻率高於3小時輸註組。輸註時間對骨髓移植的影響大於劑量。累積暴露不會增加中性粒細胞減少癥的發生率，並且先前接受過放療的患者中性粒細胞減少癥的頻率和嚴重程度不會增加。在泰素135mg/㎡/24小時聯合順鉑治療卵巢癌的研究中，以環磷酰胺聯合順鉑為對照組，泰素聯合順鉑出現ⅳ度中性粒細胞減少和中性粒細胞減少性發熱的頻率高於對照組。紫杉醇聯合順鉑組ⅳ度中性粒細胞減少癥發生率為865，438±0%，而環磷酰胺聯合順鉑組為58%，兩組中性粒細胞減少癥發熱頻率分別為65，438±0%和4%。在紫杉醇/順鉑組中，1074個療程中有35個療程(3%)出現發熱，所有療程均伴有IV級中性粒細胞減少癥報告。在晚期非小細胞肺癌患者的ECOG研究中，IV級中性粒細胞減少癥的發生率為74%(紫杉醇135 mg/m2/24h，隨後是順鉑)和65%(紫杉醇250 mg/m2/24h，隨後是順鉑和G-CSF)，順鉑/足葉乙甙對照組的發生率為55%。發熱很常見(占所有就診患者的12%)。30%的患者和9%的治療過程中會發生感染；1%患者的感染是致命的，包括敗血癥、肺炎和腹膜炎。卵巢癌ⅲ期二線臨床研究中，紫杉醇劑量135mg/㎡和175mg/㎡治療3小時患者感染發生率分別為20%和26%。尿路感染和上呼吸道感染是最常見的感染性並發癥。在進展期HIV感染和艾滋病相關肉瘤等預後不良的免疫抑制患者人群中，665，438+0%的患者至少有壹種機會性感染。(見臨床研究壹章:艾滋病相關的卡氏肉瘤)。對於患有嚴重中性粒細胞減少癥的患者，建議進行包括G-CSF在內的支持性治療。(參見劑量和給藥方式壹章)。血小板減少癥不常見，幾乎不嚴重(78%的患者貧血(血紅蛋白低於11g/dL)，16%的患者重度貧血(血紅蛋白低於8g/dL)。貧血的發生率與藥物的劑量和時間沒有明顯的相關性。在所有基線血紅蛋白水平正常的患者中，69%在研究中發生貧血，但只有7%發生嚴重貧血。25%的患者，以及65438±02%的基線血紅蛋白水平正常的患者，需要進行紅細胞治療。過敏反應(HSRs):所有患者在接受紫杉醇治療前都已經接受了藥物治療(參見“註意和預防:過敏反應”壹節)。紫杉醇治療的劑量和時間不影響過敏反應的發生和程度。卵巢癌三期二線臨床研究中，與24小時輸註相比，3小時輸註不增加過敏反應的發生。在20%的療程和41%的患者中，出現了過敏反應。不到2%的患者和1%的療程出現嚴重副作用。三個療程後不會出現嚴重的過敏反應，嚴重的癥狀通常出現在紫杉醇治療的第壹個小時。在這些嚴重的過敏反應中，最常見的癥狀是:呼吸困難、臉紅、胸痛和心動過速。輕度過敏反應主要有臉紅(28%)、皮疹(12%)、低血壓(4%)、呼吸困難(2%)、心動過速(2%)和高血壓(1%)。過敏反應的頻率在整個治療期間保持相對穩定。紫杉醇安全性的持續監測還包括與過敏反應相關的偶爾寒戰和背痛。心血管系統:輸註前3小時內，低血壓發生率占所有患者的65438±02%，占所有療程的3%。在輸註的前三個小時，所有患者的心動過緩發生率為3%,所有療程的心動過緩發生率為65438±0%。在卵巢癌的III期臨床研究中，低血壓和心動過緩不受劑量和輸註時間的影響。這些生命體征的變化通常是無癥狀的，不需要特殊治療或中斷治療。低血壓和心動過緩的發生不受先前蒽環類藥物治療的影響。約1%患者的重大心血管事件可能與紫杉醇單藥治療有關。這些心血管事件包括暈厥、心率異常、高血壓和靜脈血栓形成。在紫杉醇175 mg/㎡的24小時輸註中，1例患者出現暈厥，死於低血壓。心率異常包括無癥狀室性心動過速、雙極和需要起搏器的完全性房室傳導阻滯。在III期臨床研究中，接受紫杉醇和順鉑聯合化療的非小細胞肺癌患者中，顯著心血管事件的發生率為12-13%。心血管事件的顯著增加可能是由於肺癌患者中心血管危險因素的增加。患者基線時心電圖常出現異常。心電圖異常通常不會引起癥狀，也不受劑量限制，不需要幹預。在所有患者中，23%有異常心電圖。在研究前心電圖正常的患者中，14%的患者在治療期間會進展為心電圖記錄異常。非特異性異常復極、竇性心動過緩、竇性心動過速、早搏是心電監護中最常見的。在基線心電圖正常的患者中，既往蒽環類藥物治療不影響異常心電圖的發生率。偶爾會報告心肌梗塞的發生。擴張性心力衰竭的報告主要出現在患者接受其他化療時，尤其是接受蒽環類化療的患者。(見“警惕:藥物相互作用”壹章)。紫杉醇安全性的持續監測還包括偶發性房顫和室上性心動過速。呼吸系統:對紫杉醇安全性的持續監測還包括偶發性間質性肺炎、肺纖維化和肺栓塞。同時，接受放療的患者偶有放射性肺炎的報告。神經系統:每項研究中報告的數據顯示，這些研究中的神經毒性評估是不同的(見表9-15)。然而，神經系統臨床癥狀的發生率和嚴重性受到先前和/或同時進行的神經毒性藥物治療的影響。通常，在接受紫杉醇單壹療法的患者中，神經系統臨床癥狀的發生率和嚴重程度是劑量依賴性的。60%(3%嚴重)的所有患者和52%(2%嚴重)的既往無神經病變的患者發生了周圍神經病變。累積劑量會增加周圍神經疾病的發病率。在第壹個療程後，27%的患者出現神經系統癥狀，34-51%的患者在第二至10個療程出現神經系統癥狀。1%的患者因周圍神經疾病而停止紫杉醇治療。感覺神經癥狀通常在紫杉醇治療停止後幾個月內出現或惡化。既往治療引起的神經病變不是紫杉醇治療的禁忌癥。卵巢癌協作組壹線臨床研究中(見表10)，神經毒性包括運動神經和感覺神經副作用。與環磷酰胺聯合順鉑治療組相比，紫杉醇175mg/㎡的神經毒性更頻繁、更嚴重，發生率分別為87%(21%嚴重)和52%(2%嚴重)。因為在協作組研究的病例報告表中沒有收集副作用完全緩解的日期，並且只有少數患者有完整的隨訪資料，所以在本研究中無法準確確定III級或IV級神經毒性的持續時間。在GOG壹線卵巢癌的臨床研究中，周圍神經病變被報告為神經毒性。與環磷酰胺聯合順鉑治療組相比，紫杉醇135 mg/㎡聯合順鉑治療組24小時輸註的神經毒性發生率相似，分別為25%(3%嚴重)和20%(0%嚴重)。比較合作組研究和GOG研究的神經毒性發現，當紫杉醇與順鉑以75mg/㎡聯合用藥時，紫杉醇175mg/㎡的嚴重神經毒性比紫杉醇135 mg/㎡的嚴重神經毒性更常見，其發生率分別為21%和3%。在非小細胞肺癌患者中，與單獨使用紫杉醇治療卵巢癌或乳腺癌相比，當紫杉醇與順鉑聯合使用時，嚴重的神經毒性發生的頻率更高。在接受紫杉醇135 mg/㎡和順鉑75mg/㎡24小時輸註治療的非小細胞肺癌患者中，13%出現嚴重的感覺神經癥狀，而8%的非小細胞肺癌患者接受順鉑/足葉乙甙治療(見表14)。除外周神經疾病外，紫杉醇治療後的其他神經系統副作用少見(紫杉醇安全性的持續監測還包括偶發性自主神經疾病引起的麻痹性腸梗阻)。還報告了視神經和/或視覺損害(閃光暗點)，尤其是在劑量高於推薦劑量的患者中。這些副作用通常是可逆的。但也有報道稱，患者視神經的異常偶爾會導致持續性視神經損傷。上市後使用中也有耳毒性(聽力損失和耳鳴)的報告。關節痛/肌痛:肌痛的頻率和嚴重程度與紫杉醇治療的劑量或給藥時間之間沒有顯著相關性。60%接受治療的患者有關節痛/肌痛；其中8%的患者癥狀較重，通常是壹過性的，在紫杉醇治療後2-3天出現，幾天後恢復。在整個治療期間，骨骼肌癥狀的頻率和嚴重程度保持不變。肝臟:肝功能異常的頻率和嚴重程度與紫杉醇的劑量或給藥時間之間沒有顯著相關性。在基線肝功能正常的患者中，膽紅素、堿性磷酸酶和AST(SGUT)的發生率分別為7%、22%和65438±09%。長期使用紫杉醇沒有累積性肝毒性。紫杉醇安全性的持續監測還包括偶發性肝壞死和肝性腦病。腎臟:在接受紫杉醇治療的卡氏肉瘤患者中，5名患者出現III或IV級腎毒性，1名患者因疑似IV級HIV腎病而停止治療。其他4名患者出現腎功能不全，伴有可逆性肌酐升高。胃腸道(GI):所有患者的惡心/嘔吐、腹瀉和粘膜炎的報告發生率分別為52%、38%和365，438±0%。這些癥狀通常是輕度到中度的。粘膜炎的發生具有時間依賴性，24小時內輸液的發生率高於3小時內輸液的發生率。在預後不良的艾滋病相關患者中，惡心/嘔吐、腹瀉和粘膜炎的發生率分別為69%、79%和28%。在研究開始前，三分之壹的卡氏肉瘤患者有腹瀉癥狀。(見臨床研究:艾滋病相關癌肉瘤)在卵巢癌的ⅲ期壹線臨床研究中，紫杉醇聯合順鉑治療的惡心嘔吐發生率高於紫杉醇單獨治療卵巢癌和乳腺癌。此外，與對照組相比，任何程度的腹瀉發病率也較高，但在這些研究中，嚴重腹瀉的發病率沒有差異。紫杉醇安全性的持續監測還包括偶發性小腸梗阻、腸穿孔、胰腺炎、缺血性結腸炎和脫水。即使聯合使用G-CSF，在單獨使用紫杉醇和聯合其他化療藥物治療的患者中偶爾也會有中性粒細胞減少性小腸結腸炎(闌尾炎)的報告。註射部位反應:註射部位的反應，包括繼發於外滲的反應，通常是輕微的，包括註射部位的紅斑、壓痛、皮膚變色和水腫。與3小時輸註相比，24小時輸註時這些反應的發生率更高。其他部位輸註紫杉醇引起的既往外滲部位皮膚反應的復發稱為“記憶復蘇”，偶有報道。對紫杉醇安全性的持續監測偶爾會報告更嚴重的事件，如靜脈炎、蜂窩織炎、硬化、皮膚脫落、壞死和纖維化。在某些情況下，註射部位的皮膚反應可能發生在長時間的輸註過程中，或輸註後壹周或10天。目前沒有外滲的特殊治療方法。為了防止外滲，建議在輸液過程中密切監測輸液部位可能出現的滲漏。其他臨床副作用:大多數患者(87%)可能患有脫發。還報告了與紫杉醇相關的過敏反應引起的暫時性皮膚變化，但沒有其他皮膚毒性與紫杉醇治療顯著相關。指甲變化(色素沈著或甲床變色)並不常見(2%)。21%的患者報告有水腫(17%的患者之前無水腫)；只有1%的患者有嚴重的水腫，但沒有人需要中斷治療。水腫通常是局部的，與疾病有關。基線正常的患者在5%的療程中會出現水腫，在研究中並沒有隨時間增加。對紫杉醇安全性的持續監測還包括與放射記憶恢復有關的偶發性皮膚異常、斑丘疹、瘙癢、史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等。對紫杉醇安全性的持續監測還包括與用藥相關的偶發性流淚。通過持續監測紫杉醇的安全性報道的副作用還包括疲勞和不適。在紫杉醇135mg/㎡ 24小時輸註聯合順鉑作為卵巢癌壹線治療的三期臨床研究中，17%的患者出現乏力，明顯高於環磷酰胺/順鉑對照治療的發生率10%。意外接觸:在吸入期間，有呼吸困難、胸痛、眼睛灼痛、喉嚨痛和惡心的報告。局部暴露後，會出現刺痛、燒灼感和局部紅腫。下面的列表是按照系統器官的分類排列的，列出了MedDRA的首選術語及其出現頻率。出現頻率按以下定義分類:非常常見(≥1/10)，常見(≥1/100，
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