1930年，高士其從紐約搭乘德國遊輪，輾轉歐亞十幾個國家回到中國。壹路上的所見所聞開闊了他的眼界，同時也讓他更加深刻地體會到祖國與發達國家之間的差距，以及他們那壹代學者所肩負的歷史使命。回國後，家人、親友和同學、老師都勸他先把身體養好再工作，他親眼目睹疫病到處流行，十分猖獗，每天都要殺死上百人，"我怎麽能袖手旁觀，獨自養病呢？"不久，在美國同學的關照下，應聘到南京市中心醫院工作，任檢驗科主任。舊社會的醫院是 "店堂衙門 "式的官商機構，正如民謠所說："醫院大門八面開，有病沒錢進不來"！高士其目睹了老醫院的腐敗，連買壹臺能用的顯微鏡都解決不了，他憤然辭職。
放棄工作後，高士其成了壹個失業者。但他不願回父親家，怕父母看到自己病成這樣會傷心，於是來到上海，住進了在美國留學時認識的好友李公樸家，靠翻譯、寫作、當家庭教師為生。經李公樸介紹，他結識了當時倡導 "科普運動 "的著名教育家陶行知先生，並應陶行知先生之邀，與戴伯陶、董春才等人壹起編寫了《兒童科學叢書》。1935 年，李公樸在上海創辦了 "讀書生活社"，高士其也搬到了 "讀書生活社"，算是安了家。在 "讀書生活社"，他結識了青年哲學家、《讀書生活》副主編、《大眾哲學》作者艾思奇，並成為摯友。在艾思奇的影響下，他經常閱讀壹些進步書刊，認識到萬惡的舊社會是壹個吃人的 "大魔頭"，比奪走弟弟妹妹生命、使自己身患重病的 "小魔頭 "更可惡，要消滅 "小魔頭"，必須消滅 "大魔頭"，思想認識上有了飛躍。此時，陳望道主編的《太白》雜誌剛創刊不久。壹天，他在雜誌上看到了壹個新鮮的欄目：科學小品》，還有壹篇討論科學小品的文章，他便好奇地翻閱起來，這壹看就被吸引住了。特別是克己（周建人）寫的壹篇文章《說狗》，把舊社會的'狗'描寫得淋漓盡致，入木三分，罵得真痛快。高士其認為用這種輕松愉快的文學筆調，寫壹些通俗易懂、充滿趣味的科學短文，既能向人民傳播壹些科學思想和科學知識，又能針砭時弊，振聾發聵，與反動派作鬥爭，是科學與文學相結合推動社會進步的好形式。於是又拿起筆來寫科學小說，壹舉發表了《細菌的衣食住行》、《我們的英雄對敵》、《虎烈拉》（霍亂）三篇文章，並改名為高士其。意在去掉人不願做官的壹面，去掉金不願要錢的壹面。從此，走上了艱辛的科技創造之路。
高士其文章的特點是融科學性、文學性、政論性於壹體，夾敘夾議，既通俗樸實，又生動形象，且見解獨到，別具壹格。因此，文章壹經發表，就受到文化界和廣大讀者的重視和歡迎，許多報刊紛紛前來約稿。此時，他寫字的手壹直在抖，壹個字要寫半天，壹天也只能寫幾百字到上千字。當時的生活條件也很差，夏天又悶又熱，但他仍然堅持夜以繼日地寫作。在短短兩年多的時間裏，他發表了近百篇科學小品。他的代表作《真菌兒自傳》和膾炙人口的《生命的七個時期》、《人格的三條溪流》、《細胞的不朽精神》、《面對面看病》、《霍亂先生的探病回憶錄》、《傷寒先生的小狗》等都是他的代表作。傷寒先生的木偶戲》、《寄給結核病窮苦大眾的壹封信》、《聽打鼓姑娘談蚊子》、《鼠疫來了》、《病床上的土家族》等都是在這壹時期創作的，並很快被壹些出版社編入《我們的抗敵英雄》、《病菌與人》、《抗病與防疫》等科學小品集出版。
抗日戰爭爆發後，高士其在艾思奇的影響下，毅然奔赴延安參加抗日救亡鬥爭。在慌亂的情況下，他壹路跋涉，饑腸轆轆，有時連水都喝不上。幸運的是，在壹些好心人的幫助下，他克服重重困難，用了近壹個月的時間，從上海經南京、漢口、鄭州到達古城西安。在西安，他花了兩天時間找到八路軍辦事處，受到八路軍辦事處的熱情接待。第二天，辦事處用軍車將他和同去延安的十來個進步青年送出西安。經過三天的顛簸，1937 年 11 月 25 日，他到達了革命聖地延安。第二天壹大早，艾思奇來看他。這時他才知道，早在1935年，艾思奇就加入了中國****。好友重逢，氣氛格外融洽。
高士其是第壹位投奔延安參加革命的美籍科學家，也是壹位文化人--科學小品作家--他在上海已經小有名氣。因此，他受到了毛澤東、周恩來、朱德、陳雲等領導人的格外關註和歡迎，並被安排到陜北公學擔任教員，由壹名紅軍戰士擔任他的護士和秘書。黨的關懷和照顧，使高士其的革命熱情更加高漲。他除了認真做好本職工作外，還熱情主動地參加延安的各種抗日救亡活動，寫下了壹首又壹首謳歌和介紹邊區抗日活動的詩歌和文章，並於1938年2月，接見了董春才、陳康白、李士俊等20多名學理科的青年、1938 年 2 月，他接見了董春才、陳康白等 20 多位學習科學的青年，發起成立了延安第壹個科技組織--"邊區國防科學社"："邊區國防科學社"。其宗旨是研究和發展國防科學，向民眾宣傳國防常識，以增強抗戰力量，爭取抗戰的最後勝利。經過在革命隊伍近壹年的艱苦生活和考驗，高士其於1938年秋提出入黨申請，1938年12月被批準接收為中國**** 生產黨預備黨員。他高興極了，立即寫信向毛主席匯報，毛主席也高興地立即回信祝賀，勉勵他要做壹個真正模範的**** 產黨員，為實現**** 產主義的偉大理想奮鬥終身。
後來，隨著高士其病情的不斷惡化，延安的藥品供應極為困難，他從上海帶來的特效藥也吃完了，黨組織斷然決定，不惜壹切代價，把高士其送到香港治療。就這樣，他在黨組織的護送下，於1939年4月依依不舍地告別了革命聖地延安。他途經西安、重慶、昆明、河內、海防前往香港。壹路上，他們經歷了許多驚險和艱辛。幸運的是，在重慶休整了三個月的他，在紅巖村八路軍辦事處和北進時，受到周恩來副主席的悉心照料，並與葉劍英、吳玉章同誌同在壹個黨小組過組織生活，受到這些革命領袖的許多教誨，結下了深厚的情誼，並在以後的科技工作中得到了他們的關心和支持。
到香港後，在地下黨的精心照料下，高士其住進了香港最好的醫院之壹--瑪利諾醫院。這是壹家充滿銅臭氣和勢利眼的貴族醫院，對待高士其這樣的窮人往往是白眼相看。高士其的心情越來越煩悶、痛苦，病情也越來越嚴重。有壹次，他昏迷了好幾天，醫院準備把他送進太平間，高士其卻奇跡般地活了過來。為了擺脫他，醫院造謠說他瘋了，強行把他送到香港精神病院。地下黨負責同誌得知後，立即派人去交涉，把他從這個折磨人的 "監獄 "裏救了出來，並準備找壹家更好的醫院治療。高士其非常感激黨的關懷，但不願再受那些貴族醫院的歧視，希望能回到同誌們身邊。黨組織尊重高士其的意願，在九龍租了壹幢樓房，讓他在那裏居住和養病，並派護士謝燕輝照顧他。地下黨的同誌和進步人士、青年也經常去看望他。他的情緒很快好轉，病情也大為減輕。高士其是個閑不住的人，病情稍有好轉，他就自食其力，開始寫作。此時他的寫作已十分困難，於是他口述，護士謄抄，口幹舌燥地寫了壹篇又壹篇科學小品，發表在香港《大公報》上。
1941年12月，太平洋戰爭突然爆發，槍聲、炮聲、警報聲此起彼伏，九龍和香港的居民紛紛逃難，社會秩序壹片混亂，香港到九龍的交通也被切斷，地下黨組織與高士其失去了聯系、高士其壹個人病在床上，已經兩三天沒吃飯了，幸好被壹個住在附近的老太太發現，每天燒點幸好被附近的壹個老太太發現，每天給他餵點米飯，才沒有餓死。九龍和香港在不到半個月的時間裏，相繼被日軍占領，地下黨組織指派的黃秋玲同誌得以從香港到九龍，找到了他，發現他還奇跡般地活著，真是喜出望外。之後，黃秋耘同誌歷經千難萬險，機智地沖破日軍的重重關卡，將他從香港轉移到廣州，又從廣州轉移到桂林，交給廣西地下黨組織負責照顧。
在桂林，他的生活比較穩定，病情有所好轉。黨組織根據他的要求和特長，安排他擔任東南聯勤辦事處技術顧問和食品研究所所長。在工作之余，他與著名詩人柳亞子探討壹些詩歌的創作，在當地報紙上發表壹些科學小品，並進行了壹種叫 "科學字母 "的拼音方法的研究和邏輯學的研究。他還在當地報刊上發表了壹些科學小品。當時，與他在九龍失散的護士謝燕輝也歷經千辛萬苦回到他身邊，成為他的名譽夫妻，以便更好地照顧他。另壹位自稱是高士其父親朋友之女的李女士也自願成為高士其的護士，協助謝燕輝照顧高士其。這是他過上動蕩生活以來最快樂的時光。但好景不長，日本帝國主義的飛機開始轟炸桂林，在桂林撤退的混亂中，外出求救的謝燕輝突然心臟病發作去世，而 "自願前來 "照顧高士其的李女士，趁機逃走，連個防蚊的帳篷都沒給他留，就把他關在了房間裏。當高士其發現情況不對時，已求救無門，又沒有什麽吃的，餓得兩眼發黑，成群的蚊子在夜裏更是把他咬得遍體鱗傷，困境中的高士其再次陷入困境。新濠地下黨組織指派的青年作家馬寧經常去看望高士其，在努力送走葉挺將軍壹家後，不放心高士其是不是已經撤離，又去看了壹眼。他發現高士其被關在房間裏，就把他救了出來。後來，黨組織想辦法弄來壹條小船，派馬寧夫婦把他從日軍炮火轟擊下的桂林送到昭平縣城。下船後，他們翻山越嶺才找到住處。高士其不願意別人背他，堅持在戰友的攙扶下自己走，即使腳磨出血了也壹聲不吭。晚上宿在關帝廟，被馬寧夫婦發現，沒有藥膏，就用茶油代替凡士林調了壹點消炎藥給他敷上。誰知關帝廟裏老鼠多，晚上老鼠聞到茶油味，成群結隊地來啃高士其的腳後跟。高士奇又困又累，睡得瞇縫著眼，被咬得鮮血淋漓，直到咬掉他壹塊肉才被痛醒。高士奇這才意識到是壹群兇猛的大老鼠在攻擊自己，便掙紮著坐起來，用手捂住腳後跟，老鼠也會欺負人，竟然無所顧忌地去咬自己的手指。直到第二天清晨，馬寧夫婦才發現高士其的慘狀，痛得大哭起來，目睹這壹慘狀的人沒有不掉眼淚的。此後，高士其被安置在昭平縣壹個依山傍水的小鎮--黃姚，由從上海逃難到廣西的革命同誌周興賢壹家照顧，過著休養、寫作、研究的平靜生活，直到日本投降。
抗戰勝利後，黨組織把高士其從黃姚接到廣州，壹路上也很艱辛，在壹個叫巴布的小鎮等了兩個月的船。高士其有感而發，寫下了《別了，黃姚》、《光明還沒有完全到來》、《我們還在仿徨》、《電子》、《黑暗與光明》、《我的質問》、《我的原子也在爆炸》等壹系列抒發感情、抨擊時政的詩篇。此後，中國發生了壹系列政治事件，如重慶 "校口事件"，列寧、陽早犧牲，葉挺、王若飛殉國等，促使他寫下了《獻給流血的朋友》、《悼四烈士》等戰鬥詩篇。在廣州期間，他還寫下了壹首充滿激情、哲理和革命勝利、人民當家作主信念的科學長詩：《天國進行曲》。這首詩***共 41 節，288 行。它從什麽是天說起，講到天的發展變化，講到人類對天認識的發展變化，講到構成天的物質的對立統壹，最後歸結到天不是壹成不變的天，天不是頑固派的天，天不是頑固派的天，天不是頑固派的天，天是人民的天！這是他早期科學詩的代表作，影響很大，為他從此把寫詩作為科學創作的主要形式奠定了基礎。
1946年5月，高士其從廣州回到了闊別10年的上海，當時的上海還是富人的天堂，他們生活在醉生夢死的世界裏，同時也是窮人的地獄，他們生活在貧窮和瘟疫的世界裏。高士其壹到上海就病倒了，他住不起富人的貴族醫院，只好住進了 "平民醫院"。然而，"平民醫院 "並不愛護平民，高士其壹次就預交不了幾個月的費用，被停止供應夥食，只好托人從外面買點面包，就著開水吃。此事經本報報道後，引起了許多讀者的同情，紛紛向他伸出援助之手，送錢、送藥、送鮮花、送食品，許多人還寫了熱情洋溢的慰問信。鄧穎超同誌得知後，特意去看望他，並帶來了當時正在上海的周恩來同誌的親切慰問。人民教育家陶行知先生和上海黨組織負責人錢之光也去看望了他，並指定白華同誌擔任高士其的護理員，照顧高士其。高士其深受感動和鼓舞，用十分動情的詩句寫了壹首感謝詩："回敬崇高的慰問》，發表在《文學生活》上。
同年7月，李公樸和聞壹多在昆明光天化日之下被國民黨特務殺害。這兩人是他多年的好友，他清華大學的同學高士其悲憤交加。接著，曾多次關心和幫助他的老朋友陶行知先生也在上海逝世。上海黨組織根據周恩來同誌的指示，在靜安寺舉行了規模空前的公、李、溫、陶三先生的悼念大會，考慮到高士其行動不便，又正患病，沒有通知他。得知此事後，他再三請求因來找人送他參加公祭大會而無意中得知這壹消息的護士小姐的女友，會後立即寫下了《七月的腥風吹不滅人民的怒火》這首沈痛的詩。
由於高士其接連發表了壹些抨擊國民黨政府黑暗統治、呼喚民主進步的激進詩篇，又被發現去過延安，他被列入了黑名單。地下黨得知後，迅速將他轉移到蘇州，後來又從蘇州經上海轉移到臺北。直到 1949 年 1 月，國民黨大勢已去，他們才同意他返回解放區的請求，並將他從臺灣護送到香港待命。北平解放後不久，南京也相繼解放，5 月，他從香港被護送到天津，在那裏休息了壹周後，於 5 月 31 日到達北平。從此，高士其結束了長達十年的顛沛流離的生活，擺脫了幾度瀕臨死亡的險境，過上了安定幸福的生活。可以毫不誇張地說，正是有了黨組織的親切關懷，有了許多地下黨負責同誌冒著極大危險的精心護理和及時搶救，有了壹些好心人在關鍵時刻伸出的援助之手，才使高士其在十年的風風雨雨中死裏逃生。沒有 **** 產黨，沒有那些善良可敬的人們，就沒有後來的高士其。高士其也牢固樹立了與黨、與人民的深厚感情，更加熱愛這位用鮮血、生命換來新中國的無數革命先烈。 他為繁榮我國科普創作特別是科學文藝創作，為科普隊伍的組建和壯大，為科普理論研究的倡導，為科普事業的建設和發展，為科普活動特別是青少年科技愛好者活動的廣泛深入開展，為科協事業的恢復和振興，做出了重要貢獻。