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2018年初級藥師考試考點：藥物制劑的穩定性
壹、概述
(壹)研究藥物制劑穩定性的目的和意義
穩定性是評價藥物制劑質量的重要指標之壹，也是確定藥物制劑使用期限的主要依據。
藥物制劑穩定性壹般包括化學、物理和生物學三個方面。
(二)藥物穩定性的化學動力學基礎
化學動力學基礎研究藥物的降解速度與濃度的關系可用式(12-1)表示。
(12-1)
式中，dC/dt是降解速度;k是反應速度常數;C是反應物濃度;n是反應級數。
n=0為零級反應;n=1為壹級反應;n=2為二級反應，反應級數是用來闡明反應物濃度對反應速度影響的大小。
(1)零級反應：反應速度與反應物濃度無關
(2)壹級反應：反應速度與反應物濃度的壹次方成正比，其濃度與時間的關系為：
(12-3)
(三)溫度對反應速率的影響
反應溫度越高，藥物的降解速度也就越快。
(四)藥物穩定性的預測
分解10%所需的時間(即t0.9)或(有效期)。
二、制劑中藥物的化學降解途徑
藥物由於化學結構的不同，其降解反應也不壹樣，水解和氧化是藥物降解的兩個主要途徑。其他如異構化、聚合、脫羧等反應，在某些藥物中也有發生。有時壹種藥物還可能同時產生兩種或兩種以上的反應。
1.水解
(1)酯類(包括內酯)
(2)酰胺類(包括內酰胺)
2.氧化
(1)酚類
(2)烯醇類
三、影響藥物制劑降解的因素及穩定化方法
(壹)影響藥物制劑降解的處方因素和穩定化方法
1.pH值的影響
2.廣義酸堿催化
3.溶劑的影響
4.離子強度的影響
5.加入表面活性劑
6.處方中賦形劑和附加劑
(二)影響藥物制劑降解的環境因素和穩定化方法
1.溫度
2.光線
3.空氣(氧)的影響
(3)防止氧化的措施
1)配液時使用新鮮煮沸放冷的註射用水。
2)在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮氣
3)加入抗氧劑
4.金屬離子的影響
可加入螯合劑
5.濕度和水分的影響
6.包裝材料的影響
(三)藥物制劑穩定化的其他方法
1.改進劑型與生產工藝
(1)制成固體制劑
(2)制成微囊或包合物
(3)采用粉末直接壓片或幹法制粒壓片
(4)采用包衣工藝
2.制成穩定的衍生物
制成難溶性鹽、酯類、酰胺類或高熔點衍生物，可增加其穩定性。
引入另壹種載體基團(或與另壹母體藥物結合)形成壹種新的化合物，這種化合物在體內經生物轉化，釋放出母體藥物而呈現療效。
四、固體藥物制劑的穩定性
1.固體藥物制劑穩定性的壹般性特點
2.固體藥劑的晶型變化與穩定性的關系
同壹藥物的不同晶型簡單分為穩定型和亞穩型。穩定型熔點高，化學穩定性好，但溶解度和溶出速度較低;亞穩型熔點和化學穩定性較低，但溶解度和溶出速度較高。無定型的分子間力更弱，常有較低的熔點、密度和硬度，更高的溶解度和溶出速度。
3.固體藥劑的吸濕
具有水溶性的藥物粉末在相對較低濕度環境時壹般吸濕量較少，但當相對濕度提高到某壹值時，吸濕量急劇增加，此時的相對濕度稱為臨界相對濕度(CRH)。CRH越小越易吸濕，反之，則不易吸濕。(控制生產)
幾種水溶性藥物混合後，其吸濕性有如下特點：“混合物的CRH約等於各藥物CRH的乘積，與各組分的比例無關。水不溶性藥物的吸濕性在相對濕度變化時，具有加和性。
五、藥物穩定性的試驗方法
穩定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供了科學依據，同時通過試驗建立藥品的有效期。
(壹)影響因素試驗
影響因素試驗包括強光照射試驗、高溫試驗和高濕度試驗。
pH值與氧及其他條件對藥物穩定性的影響，並研究分解產物的分析方法。
(二)加速試驗
1.常規試驗法
此項試驗是在溫度(40±2)℃、相對濕度(75±5)%的條件下放置6個月。
2.經典恒溫法
預測藥物有效期，經常采用經典恒溫法。Arrhenius指數定律：
(12-8)
其對數形式為：
(12-9)
式中：k：降解反應的速度常數;E：藥物的活化能;R：氣體常數;T：絕對溫度;A：頻率因子。
設計實驗溫度，求對應的反應速度常數，做曲線，找出相應溫度的K值，代入下列公式，求t
(12-10)
(三)長期試驗
1.實驗方法
長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件(溫度(25±2)℃，相對濕度(60±10)%)下放置12個月，其目的為制定藥物的有效期提供依據。