2英文參考戈謝病
綠色發展
概述高雪氏病(GD)是最常見的溶酶體貯積病(LSD)，為常染色體隱性遺傳。菲利普·高雪(Phillipe Gaucher)是皮特的壹名法國醫生，她在1882中首次報道。50年後，Aghion報道了戈謝病是由肝、脾、骨和中樞神經系統的單核巨噬細胞中葡萄糖腦苷脂(G.C .)積聚引起的。Brady等在1964中發現，葡萄糖腦苷脂的貯存是由於β葡萄糖苷酶和葡萄糖腦苷脂酶(GBA)缺乏所致，為戈謝病的診斷和治療提供了理論依據。
在20世紀80年代之前，這種疾病和許多遺傳病壹樣，沒有特效療法。隨著分子生物學和生物制藥的發展，其診斷和治療取得了很大進展，成為遺傳代謝疾病中為數不多的可治療疾病。
戈謝病可發生在出生至80歲的任何年齡，但多見於兒童，尤其是7歲以下的兒童。可分為成人型、嬰兒型、嬰兒型。
戈謝病的主要並發癥是脾梗死或脾破裂，危及生命。合並病理性骨折，常見於股骨下段骨折，也見於股骨頸和脊柱骨折。
對於戈謝病的治療，要註意營養，防止繼發感染。伴有貧血或出血過多的高雪氏病患者，可給予成分輸血，如巨脾癥或脾功能亢進癥狀明顯，可考慮脾切除術。但全脾切除術後，雖可減輕腹部負擔，減輕貧血和出血傾向，改善發育狀態，偶爾可自行緩解和治愈，但有可能加速肝臟的增大和骨骼的破壞。因此，手術應盡量延期，必要時可考慮脾部分切除術。骨痛可以用腎上腺皮質激素治療。近年來，國外已使用β-葡萄糖腦苷脂酶治療戈謝病，並取得了壹定的療效。異基因骨髓移植可以增加酶活性，縮小肝脾，減少戈謝細胞，但必須仔細權衡和考慮手術的風險和療效。β葡萄糖腦苷脂酶的正常基因已插入自體幹細胞並移植，有待進壹步研究。
I型戈謝病進展緩慢。脾切除後可長期存活，智力正常，但生長發育落後。GBA替代療法有效，預後最好。高雪氏病ⅰ型脾切除後，肝和骨髓內GC蓄積加快，可早期死於肺和肝功能障礙、感染和出血。ⅱ型戈謝病在發病後1年內死於繼發感染，少數存活2年以上。ⅲ型戈謝病多死於因嚴重神經癥狀引起的並發癥。由於GBA的應用，預後得到了很大的改善。
遺傳代謝性疾病的產前診斷是預防遺傳性疾病的有效措施之壹，是人類遺傳知識的實際應用，是優生優育的重要措施。產前明確確定胎兒是否患病，在優生學中具有“預防”意義，有的還可以在孕早期進行產前診斷。因為它可以根據臨床上明確的產前診斷結果阻止胎兒出生，不僅是唯壹可行的優生措施，而且可以減輕家庭和社會的負擔，提高人口素質。
4疾病名稱戈謝病
5英文名Gaucher病
6.戈謝病的別名是家族性脾貧血；葡萄糖腦病；葡萄糖苷脂酶缺乏；腦苷脂脂質沈積癥；腦苷脂沈積癥；家族性脾貧血；戈謝病；葡萄糖神經酰胺脂質沈積癥；高雪氏脾腫大；腦苷病；腦苷沈積病；腦苷脂脂肪瘤病；腦苷脂過多癥；腦苷脂網狀內皮組織增生癥；葡萄糖丙烯酰胺沈積病；神經病性急性戈謝綜合征
7分類1。血液學>；白細胞疾病
2.皮膚病學>；營養和代謝障礙皮膚病>:脂質沈積疾病
8 ICD號碼D77*
9流行病學戈謝病在世界各地均有報道，發病率為1/65438+萬~ 1/40萬。某些群體的發病率很高，例如在德系猶太人群中，發病率為1/450，約1/10為基因攜帶者。非猶太人發病率為1/40萬，攜帶者約為1/100。在瑞典北部北極圈內的孤立群體中，發病率也較高。自國內1948首次報道以來，已有多例報道，粗略統計有100例左右。河北、山東、河南、遼寧舉報較多。也有關於產前診斷、酶替代療法、基因型和表型相關性的報道。
10高雪氏病是壹種常染色體隱性遺傳病。由於β-葡萄糖苷酶葡萄糖腦苷脂酶缺乏，葡萄糖腦苷脂在肝、脾、骨和中樞神經系統的單核巨噬細胞中積聚。
11發病機制溶酶體是壹種細胞器，即細胞內的超微結構，是單層包被的囊泡，外面有壹層脂蛋白膜。這是壹個細胞處理和回收系統。內部液體呈酸性，含有60多種酸性水解酶，可降解多種生物大分子，如核酸、蛋白質、脂類、粘多糖、糖原等。組成細胞的各種生物大分子處於動態平衡，不斷被分解，又被合成。內吞作用攝入的生物大分子也需要分解成不同的成分才能使用。這些大分子的分解是在溶酶體中進行的。
溶酶體中的每種酶都有自己的編碼基因。每種酶的缺陷都直接導致特定生物大分子的異常降解及其在溶酶體中的儲存。同樣的結果是溶酶體膨脹，細胞變得臃腫異常，細胞功能受到嚴重影響，最終導致疾病，稱為溶酶體貯積病(LSD)。
葡萄糖苷酶是壹種可溶性糖脂物質，是細胞的組成成分之壹，廣泛存在於體內。正常人每克脾組織(濕重)含GC 60 ~ 280？g，而戈謝病患者可高達3 ~ 40.5毫克。在生理條件下，來自衰老和死亡組織細胞的葡萄糖腦苷脂被單核巨噬細胞吞噬，然後被溶酶體中的GBA水解成葡萄糖和神經酰胺，反應式如下:
GC神經酰胺葡萄糖
腦組織中積累的GC主要來源於神經節苷脂，也可來自肝、腎、肌肉等多種組織。由於GBA基因突變，體內沒有GBA產生或產生的GBA無活性，導致單核巨噬細胞中的GC不能被有效水解，大量GC在肝、脾、骨、骨髓、肺和腦組織的單核巨噬細胞中蓄積，形成典型的戈謝細胞。
戈謝病的致病基因位於染色體1上。目前發現許多不同的GBA點突變與發病機制有關。編碼GC的基因位於常染色體1q21，7kb長，包含8個外顯子。該基因下遊16kb處有壹個高度同源的假基因。戈謝病患者可以看到錯義突變、剪接突變、轉移突變、基因缺失、基因與假基因融合等。錯義突變是最常見的，導致GC的催化功能和穩定性下降。不同種族間基因型變異不同。比如N370S在Ashkenzi猶太人群中最常見，僅在I型患者中發現，純合子較輕。然而，在亞洲人群中沒有這種變異。L444P可見於ⅰ、ⅱ、ⅲ型患者。純合子病情嚴重，常出現神經癥狀。戈謝病患者已確診基因突變超過100例，我國已報告10例戈謝病，其中ⅰ型5例，分別為G46E/L444P、F37V/L444P、N188S/L444P、Y205S/L444P和R48W/R6554。2例ⅱ型均為f 213i/l444p；ⅲ型3例分別為N409H/N409H、G202R/N409H和L444P/L444P，其中L444P基因型最常見，占等位基因的40%，出現在各型GD中。F37V和Y205C是中國特有的新生兒突變。
高雪氏病的臨床表現12高雪氏病可發生於出生至80歲的任何年齡，但多見於兒童，尤其是7歲以下。可以分為三種類型:
成人型12.1(I型)是戈謝病最常見的類型，在脂質沈積病中也很常見。在猶太人(德系猶太人)中很常見，但在所有民族中都有。在美國，據估計每年兒童病例不到5000例。該病可發生於任何年齡，脾常被用於醫學治療。進度可快可慢。如果進展緩慢，脾臟特別大，有時會因脾梗塞或脾破裂出現急腹癥的癥狀。肝臟呈進行性增大，但不如脾腫大明顯。若病程較長，皮膚黏膜呈黃褐色，常被誤診為黃疸，頸部、手部、小腿等暴露部位最為明顯，呈褐色。眼球結膜上常有楔形上瞼下垂斑，底部在角膜邊緣，尖端指向內、外眥，起初為黃白色，後變為褐色。肺疲勞會影響氣體及時交換，引起癥狀。晚期患者可出現四肢骨痛，甚至病理性骨折，最常見於股骨下段，也可累及股骨頸和脊柱骨。當出現脾功能亢進時，可因血小板減少而有出血傾向。戈謝病患兒的身高體重往往會受到影響。
12.2高雪氏病(ⅱ型)嬰兒從出生起可出現肝脾腫大，3 ~ 6個月時明顯，吸吮吞咽困難，生長發育落後。神經系統癥狀突出，如落枕、頭後傾、肌張力增高、駝背、反射亢進，最後癱瘓，無反應。腦神經受累時，可出現內向、面癱等癥狀。容易並發感染。由於病程短，多死於嬰兒期，肝脾腫大不如成人型明顯，無皮膚色素沈著，骨骼變化不顯著。
12.3少年型高雪氏病通常發生在2歲至青春期，體檢中常發現脾腫大，壹般呈中度腫大。病情進展緩慢，逐漸出現中樞神經系統癥狀，如肌陣攣性抽搐、動作不協調、精神錯亂，最後臥床不起。肝臟經常輕微腫脹，但也可以逐漸腫脹並對肝功能造成嚴重損害。
13戈謝病的並發癥1。戈謝病的主要並發癥是脾梗死或脾破裂，危及生命。
2.戈謝病可並發病理性骨折，常見於股骨下段骨折，以及股骨頸和脊柱骨折。
14實驗室檢查14.1血常規可正常，脾功能亢進者可見三線減少或僅血小板減少。
14.2骨髓塗片可在片末發現高雪細胞，體積較大，直徑約20 ~ 80μ m，胞質豐富，充滿交織網狀或洋蔥皮樣條紋結構，有壹個或數個偏心核(圖1)。糖原和酸性磷酸酶強陽性染色的糖苷包涵體。此外，還可見於肝臟、脾臟和淋巴結。
14.3酶法檢查GC是壹種外周膜蛋白，在人體細胞中常與活化蛋白皂角蛋白C聚集在壹起。測定酶活性時，應加入洗滌劑牛磺膽酸鈉使其溶解。測量患者白細胞或皮膚成纖維細胞中的GC活性可以明確診斷戈謝病。這種方法也用於產前診斷。通過測量絨毛和羊水細胞中的酶活性來判斷胎兒是否正常。
戈謝病患兒的父母為雜合子，其酶活性介於正常人和兒童之間。因為雜合子的酶活性與正常下限重疊，所以不能用於檢查雜合子。
少數戈謝病患者酶活性正常，應考慮為激活蛋白皂角蛋白c缺陷，可增強GC水解4MU/GLC的能力。
戈謝病患者血漿中多種酶的活性增加，包括酸性磷酸酶和其他溶酶體酶，如己糖胺。這些將支持戈謝病的診斷。
14.4皮膚成纖維細胞GC與半乳糖腦苷脂比值的正常值為0.16±0.08。I型患者比例降至0.04±0.02。
14.5基因診斷優於酶診斷，酶診斷是定性的，酶診斷是定量的，樣本穩定。通過分析突變類型可以推斷疾病的預後。比如篩查L444P可以診斷高雪氏病。N370S基因型患者為純合子，預後良好，壹般無神經系統癥狀。戈謝病患兒基因型確定後，母親再次懷孕時可以進行產前基因診斷，也可以在雜合子中檢測。
基因診斷可以通過兩步PCR來完成。基因型和臨床表型之間沒有明確的關系。
14.6其他應檢查肝功能和凝血項目。
15輔助檢查15.1 X線檢查顯示廣泛骨質疏松影響股骨、肱骨、腓骨。表現為海綿狀多孔透明區改變，昆蟲樣骨質破壞，骨幹增寬或股骨下端“三角瓶”畸形增寬；皮質骨變薄，出現骨化核愈合延遲等發育障礙。
15.2腦電圖檢查可早期發現神經系統浸潤。
15.3 B超檢查可提示肝脾腫大。
16的診斷可根據肝腫大、脾腫大或中樞神經系統癥狀、骨髓檢查典型高雪細胞、血清酸性磷酸酶升高作出初步診斷。應測定白細胞或皮膚成纖維細胞的GC活性，以便進壹步診斷。值得註意的是，有時在骨髓中見到壹種類似於高雪氏細胞的偽高雪氏細胞，可出現在慢性髓系白血病、地中海貧血、多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、漿細胞樣淋巴瘤(PLA * * *)和慢性髓系白血病中。它與戈謝細胞的區別在於細胞質中沒有典型的管狀結構。GC酶活性可用於鑒別診斷。
腦電圖可以早期發現神經系統的浸潤，在神經系統癥狀出現之前就有廣泛的異常波型。在沒有出現神經系統癥狀之前，很難區分ⅲ型患者和ⅰ型患者。腦電圖檢查可以預測病人將來是否會出現神經癥狀。
產前診斷:當戈謝病的母親再次懷孕時，可以確定絨毛或羊水細胞進行產前診斷，如果已經確定了患者的基因型，也可以進行產前基因診斷。
17高雪氏病的鑒別診斷應與以下疾病相鑒別。
17.1尼曼皮克病(鞘磷脂貯積病)見於嬰幼兒，肝脾也增大，但肝大於脾。中樞神經系統癥狀不像高雪氏病那麽明顯。主要鑒別點是本病黃斑部有櫻桃紅色斑點，骨髓內特殊細胞與高雪氏病明顯不同，酸性磷酸酶反應陰性，結合其他組織化學染色可鑒別。
17.2某些代謝性疾病，如GM1神經節苷脂沈積癥、巖藻多糖沈積癥和粘多糖沈積癥型IH (Hurler綜合征)，均有肝腫大、脾腫大和神經系統的表現，但GM1神經節苷脂沈積癥為50%，黃斑有櫻桃紅色斑點，骨髓有泡沫細胞。
17.3肝脾腫大的疾病，如白血病、何傑金氏病、HandSchüllerChristian病、重型地中海貧血等，壹般不難區分。除肝腫大和脾腫大外，還有骨缺損和/或眼球突出和/或尿崩癥。此外，還應與黑熱病、血吸蟲病相鑒別。
17.4有高雪細胞的疾病:高雪細胞可見於慢性髓系白血病、重型地中海貧血、慢性淋巴細胞白血病。在這些患者中，β-葡萄糖腦苷脂酶是正常的，但由於白細胞太多，例如慢性髓系白血病的鞘脂日轉換率比正常高5 ~ 10倍；重型地中海貧血時，紅細胞的鞘脂轉化率也增加，超過組織巨噬細胞系統的分解代謝能力，出現葡萄糖腦苷脂沈積，形成戈謝細胞。艾滋病、分枝桿菌感染和何傑金氏病中也可以發現戈謝細胞。鑒別診斷依賴於臨床、輔助檢查和β-葡萄糖腦苷脂酶的測定。
18高雪氏病的治療18.1壹般療法註意營養，防止繼發感染。
18.2戈謝病的對癥治療貧血或出血過多的患者可給予成分輸血，巨脾癥或脾功能亢進癥狀明顯者可考慮脾切除術。但全脾切除術後，雖可減輕腹部負擔，減輕貧血和出血傾向，改善發育狀態，偶爾可自行緩解和治愈，但有可能加速肝臟腫大和骨質破壞。因此，手術應盡量延期，必要時可考慮脾部分切除術。骨痛可以用腎上腺皮質激素治療。
18.3酶療法近年來，國外用β-葡萄糖腦苷脂酶治療戈謝病，取得了壹定的療效。1年成人治療後，全身情況好轉，肝脾明顯縮小，生長發育加快，血紅蛋白升高，血小板緩慢升高。肺部受累患者的肺功能也可得到改善。骨病變和以前壹樣陳舊，但治療初期發現有低鈣血癥而尿鈣不增加，所以骨病變可能需要很長時間才能好轉。嬰兒塗抹後，肝脾可縮小，但腦部癥狀大多無法改善。目前，劑量和使用方法仍不統壹。初步應用結果表明，2.3U/kg，每周3次，靜脈滴註的療效與60U/kg和1每兩周1次的療效相似。這說明兩周1次的大劑量方法是很不劃算的，前壹種方法可以降低極其昂貴的藥費。壹般來說，嬰兒型的劑量要大壹些，每月70 ~ 120U/kg，每周2 ~ 3次。這種酶有兩個來源:壹個是來自胎盤的alglucerase或ceredase，另壹個是重組體的imiglucerase或cerezyme。與雙盲法15例比較，療效相近。
18.4骨髓移植同種異體骨髓移植可以增加酶活性，縮小肝脾，減少高雪細胞，但必須仔細權衡和考慮手術的風險和療效。
18.5基因治療已嘗試將β葡萄糖腦苷脂酶的正常基因插入自體幹細胞進行移植，有待進壹步研究。
19預後ⅰ型戈謝病進展緩慢，脾切除後可長期存活，智力正常，但生長發育落後。GBA替代療法有效，預後最好。高雪氏病ⅰ型脾切除後，肝和骨髓內GC蓄積加快，可早期死於肺和肝功能障礙、感染和出血。
ⅱ型戈謝病在發病後1年內死於繼發感染，少數存活2年以上。
ⅲ型戈謝病多死於因嚴重神經癥狀引起的並發癥。由於GBA的應用，預後得到了很大的改善。
遺傳代謝病的產前診斷是預防遺傳病的有效措施之壹，是人類遺傳知識的實際應用和優生優育的重要措施。戈謝病基因型確定後，母親第二次懷孕可以通過產前基因診斷，檢測雜合性。
妊娠中期(17 ~ 20周)可以通過腹壁進行羊膜穿刺術。羊膜穿刺細胞是從胎兒身上脫落的上皮細胞，培養後可用於酶活性測定或基因分析。這種方法造成的胎兒丟失率為0.5%。它仍然是產前診斷的重要手段。
絨毛來自胚胎滋養層，孕10 ~ 12周可通過腹壁吸出。它可用於酶活性測定或基因分析。優點是比羊膜腔穿刺早2個月，不需要培養，可以更早得到產前診斷結果。壹旦胎兒患病，孕婦可以及時選擇人工流產，後續手術也更容易，孕婦的心理負擔也能盡快解除。
產前診斷的前提是對先證者做出準確的診斷，只有當母親再次懷孕時，才能在產前診斷時有目的地檢查壹種酶或基因檢測。尤其是產前基因診斷，除了缺失和基因缺陷可以用PCR/ASO直接檢測外，其他連鎖分析方法都是基於臨床診斷。原因是某些遺傳病具有遺傳異質性，同壹疾病表型可由多個位點突變引起，如肌營養不良，DMD/BMD較為常見，但也有其他基因突變可導致肌營養不良。如果臨床診斷不準確，A病多態位點的B病基因診斷就會被引入歧途，導致診斷錯誤。其次，要避免樣本汙染，胎兒材料中母體DNA的汙染不容忽視。血性羊水往往是診斷錯誤的根本原因之壹。嚴重血性羊水必須培養去除孕婦白細胞。收集絨毛後，必須在倒置顯微鏡下進行檢查和選擇，以去除子宮內膜組織。
產前明確確定胎兒是否患病，在優生學中具有“預防”意義，有的還可以在孕早期進行產前診斷。因為它可以根據臨床上明確的產前診斷結果阻止胎兒出生，不僅是唯壹可行的優生措施，而且可以減輕家庭和社會的負擔，提高人口素質。
21相關藥物葡萄糖、膽酸和阿拉伯糖苷
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