黃連素的治療劑量相當安全，副作用小，長期服用沒有障礙。黃連素2.0克壹次口服或黃連粉100克同時服用，未見副作用。在動物實驗中，毒性也很輕，口服不易殺死小鼠。腹腔註射的最小致死量為0.01g/kg，其半數致死量為0.066g/kg(黃柏和黃連分別為0.52和0.73g/kg)。
貓口服0.1g/kg可引起全身抑制和嘔吐，8~10天後死亡，呼吸由興奮變為麻痹，死前可出現抽搐。小鼠腹腔註射硫酸小檗堿的半數致死量為24.3mg/kg。四氫小檗堿對小鼠的半數致死量分別為940mg/kg、790mg/kg和100mg/kg。
鹽酸小檗堿對小鼠腹腔註射的致死劑量為24.3mg/kg。黃連素最嚴重的毒性是心臟毒性。臨床上可出現急性心源性腦缺氧綜合征，100mg滴入葡萄糖溶液。患者有頭暈、氣短、心律不齊、循環和呼吸停止等。，已報告死亡病例。
過敏反應也很常見。黃連素註射液(0.1%)2 ~ 4ml，可引起瘙癢、蕁麻疹、體溫升高、心悸、關節痛、呼吸困難、惡心、嘔吐，嚴重者可引起血壓下降和過敏性休克。
過敏反應也很常見。黃連素註射液(0.1%)2 ~ 4ml，可引起瘙癢、蕁麻疹、體溫升高、心悸、關節痛、呼吸困難、惡心、嘔吐，嚴重者可引起血壓下降和過敏性休克。