單純皰疹的治療分為局部治療和全身治療。壹般來說，只有局部藥物可用於治療小的淺表部位的單純皰疹病變。對癥狀較重的患者，尤其是重要器官受累的患者，應給予全身抗感染藥物及相應的對癥支持治療。腸溶阿司匹林可用於皮膚黏膜皰疹疼痛明顯的患者。生殖器皰疹期間應禁止性生活。對於部分患者，應與易感人群隔離。
淺表皰疹病竈的抗感染治療可局部使用，如3%阿昔洛韋軟膏或0.5%碘伏軟膏。此外，懷疑細菌感染可使用金黴素或新黴素軟膏治療，具有抗皰疹病毒、抗菌、消炎、止痛、收斂的作用。對於病情嚴重或局部用藥難以有效者，應口服或註射全身抗病毒藥物。